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ApoEε4对生长相关蛋白-43与阿尔茨海默病认知功能、脑萎缩及代谢

相关性的影响

摘要

目的：阿尔茨海默病(AlzheimersDisease,AD)是一种进行性的神经退行性疾病，是老

年人痴呆最常见的原因，其临床进展主要分为认知正常（CognitivelyNormal,CN）、

轻度认知障碍（MildCognitiveImpairment,MCI）和AD痴呆，这一过程称为AD疾

病谱。AD的病理机制复杂多样，突触功能障碍是AD早期病理改变之一，与AD疾

病谱中的患者认知功能障碍密切相关，脑脊液（CerebrospinalFluid,CSF）突触蛋白

是反映突触功能的生物标记物，在AD的诊断及监测疾病进展等方面具有重要的研

究价值。生长相关蛋白-43（Growth-AssociatedProtein-43,GAP-43）是一种突触前蛋

白，与AD的特异性诊断和神经病理学相关，CSFGAP-43与AD疾病谱中的患者认

知功能、脑萎缩及代谢相关。载脂蛋白Eε4（ApolipoproteinEε4,ApoEε4）等位基

因是目前已知的散发性AD最强的遗传危险因素。研究表明ApoEε4阳性者的CSF

GAP-43水平高于ApoEε4阴性，但ApoEɛ4对GAP-43的病理生理作用仍需进一步

研究。本研究旨在评估ApoEε4对GAP-43与AD疾病谱中患者的认知功能、脑萎

缩和脑代谢的相关性的影响，及其在AD疾病谱中监测疾病进展的价值。

方法：研究选取阿尔茨海默病神经影像学倡议数据库（AlzheimersDisease

NeuroimagingInitiative,ADNI）中的CN（n=205），MCI（n=327）和AD痴呆患

者（n=80）。根据其ApoE基因型，分为CNε4非携带者（CNε4-,n=143）、CNε4

携带者（CNε4+,n=62）、MCIε4非携带者（MCIε4-,n=170）、MCIε4携带者（MCI

ε4+,n=157）、ADε4非携带者（ADε4-,n=22）、ADε4携带者（ADε4+,n=58），416

名参与者（CN,n=188;MCI,n=208;AD,n=20）完成了2年的随访。采用曼-惠特尼U

检验比较GAP-43的组间差异，斯皮尔曼相关分析基线水平GAP-43与CSF中淀粉

样蛋白-β（Amyloidβ-protein,Aβ）、总tau（totaltau,t-tau）、磷酸化tau（phosphorylated

tau,p-tau）、认知功能、脑结构和脑代谢之间的关系是否与ApoEε4相关，线性混

合效应模型分析基线水平的GAP-43与随访期间认知功能、脑结构和脑代谢变化的

关系，生存分析和Cox风险比例回归评估GAP-43预测疾病进展的能力。

结果：在CN、MCI及AD痴呆患者中，ApoEε4携带者的CSFGAP-43水平均高于

ApoEε4非携带者（P0.001）。相关性研究结果显示在CNε4-、CNε4+、MCIε4-、

MCIε4+、ADε4-和ADε4+组中GAP-43水平与t-tau和p-tau均呈正相关（P0.001）。

MCIε4+组中CSFGAP-43与整体认知功能以及脑室体积存在相关性，在ADε4+组

中CSFGAP-43与脑代谢存在相关性。在随访期间，CSFGAP-43水平可以预测MCI

组认知功能的减退、学习及记忆功能的恶化、脑室体积的扩大及脑代谢的降低，在

预测MCI进展为AD方面，GAP-43有较好的预测价值。

结论：CSFGAP-43水平受ApoEε4影响，GAP-43在反映AD疾病谱中患者的认知

功能、脑萎缩和脑代谢方面受到ApoEɛ4的影响。同时，GAP-43在追踪MCI患者

疾病进展方面具有良好预测价值。

硕士研究生：石珂宁（神经病学）

指导教师：巴茂文（主任