药物化学第三章化学结构与药物代谢.pptVIP

（二）饱和碳原子的氧化1.含脂环和非脂环结构的药物的氧化烷烃类药物主要为羟基化，再进行ω－氧化及ω－1氧化。--如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N－脱甲基为奥沙西泮。--降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸。含脂环结构的药物易在环上羟基化醋磺己脲2.和SP2碳原子相邻碳原子的氧化喷他佐新的氧化代谢烯丙位和羰位的α－碳基易被氧化苄位碳易氧化3.其他结构非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，进而会进一步氧化生成羰基化合物。01主要发生在两个部位：02-在和氮原子相连接的碳原子上发生N-脱烷基化和脱氮反应03-N-氧化反应（三）含氮化合物的氧化??1.N-脱烷基化和脱氨反应与氮原子相连的烷基氮原子应有氢原子，该氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。生成相应的伯胺和仲胺叔胺脱烷基的速度较快利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难2.N-氧化反应含α-氢的药物-与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基-生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物-发生碳-氮键断裂无α-氢的药物-不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应-氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物醚类：氧化O－脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。01醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸.02酮类：还原为醇，有时产生光学异构体.03（四）含氧化合物的氧化04030102硫醚的S－脱烷基：如6－甲基巯嘌呤脱甲基得6－巯基嘌呤。硫醚的S－氧化反应：氧化为亚砜和砜，如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物。含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：如塞替哌体内脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴比妥。亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化为砜则无活性。（五）含硫化合物的氧化含醇羟基药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物；大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。010302（六）醇和醛的氧化二、还原反应（ReductionReduction）??羰基01??硝基02??偶氮化合物03醛或酮在酶催化下还原为相应的醇01–醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合02–易于排泄03（一）羰基的还原（二）硝基化合物的还原硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物偶氮化合物的还原偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。三、脱卤素反应常为氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代谢。氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。氯霉素四、水解反应含酯和酰胺结构易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等-也可在体内的酸催化下进行产物的极性较其母体药物强立体位阻对水解速度的影响阿托品（Atropine）有较大位阻–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢酰胺水解反应的速度较酯慢普鲁卡因在体内可迅速水解普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。第四节第II相的生物转化药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。这一过程称为结合反应，又称第Ⅱ相生物结合。一、葡萄糖醛酸轭合与葡萄糖醛酸的结合反应–最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型具可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基–通常成半缩醛–无生物活性，易溶于水能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合–成O-、N-、S-苷尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸–葡萄糖醛酸的活化形式在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物葡萄糖醛酸结合物的过程含有羟基的药物成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式01020304–含羟基、羧基的药物较多??