小分子药物治疗炎症性肠病的疗效和临床应用2025 .docx

小分子药物治疗炎症性肠病的疗效和临床应用2025

随着炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)治疗的不断进展，

IBD患者的治疗药物从传统的5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid,

5-ASA)到糖皮质激素再到生物制剂。自英夫利西单抗(infliximab,IFX)

获得批准上市后，一些其他生物制剂如阿达木单抗、维得利珠单抗和乌司奴单抗等陆续进入临床，为IBD的个体化治疗提供了更多可选择的药物。目前生物制剂包括肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)抗体、抗白细胞介素12和白细胞介素23抗体、抗整合素α4β7抗体，以及目前研究中的其他抗整合素抗体，如依曲利组单抗(etrolizumab)和昂塔利单抗(ontamalimab)。依曲利组单抗选择性结合β7亚基；昂塔利单抗通过与黏膜地址素细胞黏附分子1(mucosaladdressincelladhesion

molecule-1,MAdCAM-1)特异性结合，阻断表达α4β7的细胞与

MAdCAM-1黏附发挥作用，上述药物在临床试验或临床中均表现出良好的安全性和耐受性[1].应用抗TNF抗体可能会增加机会性感染风险[2,3],且有研究观察到约1/3的患者会发生原发性失应答[4]。同样，相关研究随访显示，应用IFX的IBD患者中约37%失应答，年发生率为13%[5]。也有研究对抗TNF抗体治疗失败的溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)患者应用维得利珠单抗和阿达木单抗治疗[6]。当患者对生物制剂发生失应答时，应检测相应抗体来决定是否需要更换药物重新诱导治疗，这就使治疗变得更加复杂。一项meta分析指出克罗恩病患者应用第2种抗TNF抗体的疗效可能与初次治疗的应答情况有关，既往抗TNF抗体不耐

受患者的缓解率高于继发性和原发性失应答患者(61%比45%、30%)[7]。

因此，需要开发能够达到持续缓解并促进黏膜愈合的新型靶向治疗药物。

一、Janus激酶(Januskinase,JAK)抑制剂

JAK抑制剂靶点包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TYK)2,参与多种细胞的生长发育和分化[8]。细胞因子与其受体结合导致细胞内JAK的激活，并激活信号转导及转录激活蛋白(signal

transducerandactivatoroftranscription,STAT),JAK-STAT通路在免疫和血液系统中发挥重要作用[9,10]。JAK抑制剂作用于多种细胞因子，通过抑制JAK-STAT通路可减轻肠道炎症反应，因此，抑制JAK通路已成为一个新的治疗研究方向，其中非选择性JAK抑制剂托法替尼作为首个上市的JAK抑制剂已被批准用于UC;非戈替尼和乌帕替尼是选择性JAK1抑制剂，关于这2种药物治疗UC已相对成熟；TD-1473、

PF和PF等JAK抑制剂正在进一步试验研究中。

1.非选择性JAK抑制剂：

托法替尼对JAK1和JAK3作用程度大，对JAK2和TYK2作用程度小。3项Ⅲ期随机对照研究评估了托法替尼诱导和维持治疗UC的效果，治疗第8和52周的临床缓解率均高于对照组，且托法替尼10mg组高于托法替尼5mg组[11]。一项研究纳入对糖皮质激素、硫嘌呤类药物、抗TNF

抗体治疗不耐受或既往治疗失败的中、重度活动性UC患者，给予10mg/次、2次/d托法替尼治疗后，3d内排便频率和直肠出血情况明显改善，提示托法替尼对常规或抗TNF抗体治疗无应答的UC患者可达到临床缓解且起效速度很快[12]。不论既往应用抗TNF抗体是否应答，托法替尼治疗UC均有效，且剂量增加至10mg/次、2次/d后，大多数UC患者都能重新获得临床缓解[13]。对于急性重度UC,托法替尼治疗对其亦有效，予10mg/次、2次/d的剂量治疗后患者症状和指标均改善[14]。有回顾性研究发现，给予既往曾应用过≥1种生物制剂的UC患者托法替尼治疗，在第8周应答；而在第8周后失应答的患者中，约半数通过增