探讨dvCA1Calb1-神经元对Tau异位聚集高易感的分子机制及其在阿尔茨海默病中的影响.pdf

华中科技大学硕士学位论文

摘要

背景：

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种常见的年龄依赖的神经系统退

行性疾病。记忆力下降，语言功能退化，自理能力下降等认知或行为的改变是AD患

者的主要临床表现。海马调控认知功能，是AD病变易累及脑区。研究表明背侧海马

主要参与空间导航信息的处理，而腹侧海马则与压力、焦虑、抑郁等情绪密切相关。

寻找海马中对ADTau蛋白病变高易感亚区，明确其高易感神经元类型，阐明其高易

感机制，将为AD早期防治提供新靶标和新策略。

目的：

明确海马中对ADTau蛋白病变高易感亚区及其神经元类型。阐明腹侧海马背侧部

Calbindin1阴性神经元（dvCA1Calb1-）对AD样Tau异位聚集高易感的分子机制。探

讨靶向Tau磷酸化策略对AD样Tau病变及记忆障碍的改善作用。

方法：

采用脑立体定位注射、免疫染色技术明、化学遗传学技术、膜片钳记录、在体光

纤记录、行为学、蛋白质组学等技术联合研究。

结果：

1.与WT小鼠相比，三月龄P301L小鼠dvCA1较dCA1更容易检测出AT8阳

-

性信号，Tau异位分布于Calb1神经元的胞体和树突上。

2.dvCA1区Calb1-神经元过表达Tau损伤小鼠时序依赖的物体识别记忆功能。

3.蛋白质组学及激酶活性预测分析找到WT和P301L小鼠的关键差异激酶

MARK4。

4.DEPTAC降低P301L小鼠dvCA1区磷酸化Tau蛋白的表达并改善记忆障碍。

结论：

dvCA1Calb1-神经元对AD样Tau异位聚集高度易感；MARK4是dvCA1Calb1-神经

元对AD样Tau异位聚集高度易感的关键分子；下调MARK4及给予DEPTAC有效

减轻Tau磷酸化，显著改善dvCA1区AD样Tau异位聚集及小鼠早期记忆障碍。

关键词：阿尔茨海默病；vCA1；Calbindin1；MARK4；Tau蛋白；记忆丢失

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Abstract

Background

Alzheimer’sdiseaseisacommonneurodegenerativediseasethatmainlyaffectsolder

people.Itcausesmemoryloss,languageproblems,self-caredifficultiesandothercognitive

orbehavioralchanges.Thehippocampusregulatescognitivefunctionandisvulnerablein

ADprocess.Researcheshaveshownthatthedorsalhippocampusismainlyinvolvedin

theprocessingofspatialnavigationinformation.Theventralhippocampusisassociated

withstress,anxiety,depressionandotheremotions.Tofindthesubregionofhippocampus

highlysusceptibletoAD-likeTaumislocation,identifyitshighlysusceptibleneurons,and

clarifyitshighlysusceptiblemechanismwillprovidenewtargetsandstrategiesfortheearly

prevention