药物的依赖性试验.ppt

*3.2精神依赖性研究主要注意事项：a.在自身给药试验中需要注意药物毒副作用相关的无应答期（动物表现出觅药行为之前的一段时间）、增加剂量的时间点和替代的程序。b.自身给药试验中，尽可能结合躯体依赖性试验结果，设计合适的剂量，并至少变换三次剂量。c.在条件性位置偏爱实验中应使用平衡的实验设计，避免动物天然倾向性影响。第54页，共86页，星期日，2025年，2月5日*依赖性研究项目的选择为了获得足够的药物依赖性信息，药物依赖性研究内容的选择需要参考药效学、一般药理学及其他毒理学试验结果，同时至少应进行躯体依赖性试验（自然戒断和催促戒断）和一项精神依赖性试验。有强烈精神活性并拟用于改变精神神经活动的药物，应有灵长类动物试验数据。第55页，共86页，星期日，2025年，2月5日*结果分析与评价在对所得到的非临床试验数据进行分析与评价时，一般应从以下几方面进行考虑：1、统计学差异与生物学差异的问题。统计学差异可判断受试物对考察的试验结果是否存在影响，但由于样本数的限制，有时可能掩盖真正的生物学差异，故样本数应足够充分，同时，还应注意对每个样本试验结果进行分析。对于统计学上的差异，还应结合动物的正常反应加以分析。第56页，共86页，星期日，2025年，2月5日*2、阳性药的选择。尽可能选择结构相似和/或作用机理相似的合适阳性药。3、对动物异常行为出现的时间、持续时间及作用强度的观察。4、所选择的动物是否合适，模型是否可靠。5、分析所选择指标的灵敏性、特异性和可靠性。第57页，共86页，星期日，2025年，2月5日*6、对具体试验结果进行评估及整体评估。7、比较产生依赖性的剂量与有效剂量、中毒剂量的关系。8、分析是否存在耐受性，及耐受与依赖的关系。9、根据药物拟定的适应症、有效性，综合分析继续进行临床研究的可行性。第58页，共86页，星期日，2025年，2月5日*（一）躯体依赖性试验

1、小鼠跳跃试验（催促戒断试验）（1）原理：短期内重复大剂量给药，然后注射阿片受体拮抗剂，如受试物属于阿片类药物，则动物发生跳跃反应，跳跃次数可反映依赖性程度。（2）动物：健康小鼠。第59页，共86页，星期日，2025年，2月5日*（3）实验步骤：药物剂量常按递增法，有时也配合采用恒量法，给药总量可按镇痛ED50的倍数计算。连续给药数天（根据药物镇痛作用的强弱确定给药时间），末次药后2h（以吗啡为例）腹腔注射纳络酮，观察30min内的跳跃动物数及跳跃次数，还可观察1h内的小鼠体重减轻程度第60页，共86页，星期日，2025年，2月5日*2、大鼠体重减轻试验（自然或催促戒断试验）（1）原理：阿片类药物的戒断症状出现后，大鼠体重减轻，但非阿片类镇痛药和镇静催眠药则无明显作用。阿片类戒断后大鼠体重急剧下降，以戒断后24-48h最明显，是考察阿片类身体依赖性的较好指标。（2）动物：健康大鼠第61页，共86页，星期日，2025年，2月5日*（3）实验步骤：自然戒断试验每天早、晚相同时间测定大鼠体重，每次测重后按体重给药，每天2-3次，连续给药数周（不少于4周）。剂量根据LD50和ED50及给药途径制定。原则上低剂量应高于药效学有效剂量，高剂量应尽可能高，但不能出现毒性反应。末次给药后每天测量体重2-3次（与给药次数相同），计算平均值，比较停药前后不同时间的体重变化。第62页，共86页，星期日，2025年，2月5日*催促戒断试验以剂量递增法给药，连续给药1周，末次给药后2h注射拮抗剂，在2h内每隔30min测量体重1次，比较体重下降百分率。也可同时观察大鼠给药后行为变化和体温及自发活动的变化情况，并以第1次给药至反复给药1周内为重要。（4）结果评价：如戒断后大鼠体重急剧下降，则反映受试物具有身体依赖性。第63页，共86页，星期日，2025年，2月5日*3、大鼠替代试验（替代试验、交叉躯体依赖性试验）（1）原理：阿片类药物都有基本相同的药理作用，给动物阿片类药物并使之产生身体依赖性后停药，代之以受试物，观察动物是否发生戒断症状。（2）动物：健康大鼠。第64页，共86页，星期日，2025年，2月5日*（3）实验步骤：掺食法连续给以吗啡使动物产生身体依赖性，5天后以生理盐水、吗啡或不同剂量受试物代替，每8h给药1次，连续6次。替代前（基础值）及替代后每隔4h测定体重1次，计算各组大鼠的体重变化，比较替代药物组和吗啡依赖组之间的差异。第65页，共86页，星期日，2025年，2月5日*（4）结果评价：按等效镇痛ED50的倍数计，比较达到同样替代程度的受试药的剂量和吗啡的剂量，可以确定受试药物的身体依赖性潜力的强弱程度。对体内代谢迅速、皮下给药不易形成依