细胞增殖分化凋亡与疾病.ppt

***********************************************按照启动型caspase的不同，凋亡信号转导途径分为外在途径(extrinsicpathway)或死亡受体途径：由细胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因子受体家族(tumournecrosisfactorreceptor，TNF-R)引发，导致caspase-8或10的活化内在途径(intrinsicpathway)或线粒体途径(mitochondrialpathway)：由许多应激条件、化学治疗试剂和药物所起始，导致caspase-9的活化内质网应激途径：各凋亡信号导致的caspase-12的活化，从而导致凋亡第63页，共87页，星期日，2025年，2月5日*外在途径(Extrinsicpathway)或死亡受体途径（Deathreceptorpathway）*第64页，共87页，星期日，2025年，2月5日*内在途径(Intrinsicpathway)或线粒体途径(Mitochondrialpathway)第65页，共87页，星期日，2025年，2月5日*内质网应激途径(Endoplasmicreticulumstresspathway)*第66页，共87页，星期日，2025年，2月5日**二、细胞凋亡的过程凋亡信号的转导接受凋亡信号凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡后细胞产生凋亡小体，后者可以被邻近巨噬细胞识别，并将其吞噬后分解。机制：磷脂酰丝氨酸迁移至细胞外侧磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)外翻第67页，共87页，星期日，2025年，2月5日*三、细胞凋亡的调控机制功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等双向调控基因c-myc、Bel-x第68页，共87页，星期日，2025年，2月5日**1、Bcl-2家族BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域BH3是与促进凋亡有关的结构域第69页，共87页，星期日，2025年，2月5日*Bcl-2等抗凋亡蛋白存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上，但主要定位于线粒体外膜抗凋亡的机制直接抗氧化抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质抑制促凋亡调节蛋白Bax、Bak的细胞毒作用抑制凋亡蛋白酶的激活维持细胞钙稳态第70页，共87页，星期日，2025年，2月5日*促凋亡蛋白主要定位于细胞质受到凋亡因子的诱导而激活后，向线粒体转位，通过寡聚化在线粒体外膜形成跨膜通道，或者开启线粒体的PT孔，从而导致线粒体中的凋亡因子释放，激活caspase，导致细胞凋亡激活方式：去磷酸化，如Bad被caspase加工为活性分子，如Bid从结合蛋白上释放出来，如Bim是与微管蛋白结合在一起的第71页，共87页，星期日，2025年，2月5日*2、p53：“分子警察”(molecularpoliceman)促凋亡机制P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表达，并触发细胞色素C释放和caspase活化P53诱导死亡受体Fas表达P53能使死亡受体再定位于细胞膜上第72页，共87页，星期日，2025年，2月5日*四、细胞凋亡异常与疾病第73页，共87页，星期日，2025年，2月5日*（一）细胞凋亡不足肿瘤Bcl-2基因高表达p53基因突变或缺失自身免疫病未能将针对自身抗原的免疫细胞以细胞凋亡的方式有效清除增殖过度，细胞凋亡减弱增殖并不增加，但细胞凋亡减弱第74页，共87页，星期日，2025年，2月5日*（二）细胞凋亡过度心肌缺血与缺血-再灌注损伤缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡单纯缺血更严重急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主，而慢性、轻度的心肌缺血则发生细胞凋亡心力衰竭氧化应激/压力、容量负荷↑/神经-内分泌失调/TNF/缺血/缺氧→心肌细胞凋亡第75页，共87页，星期日，2025年，2月5日*阿尔茨海默病（老年痴呆