CDE-20051014-联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则-现行.doc

联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则

二00五年十月

联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则

前言

联合疫苗是指含有二个或多个活的、灭活的生物体或者提纯的抗原，由生产者联合配制而成，用于预防多种疾病或由同一生物体的不同种或不同血清型引起的疾病。如果将载体疫苗和偶联疫苗的载体菌或偶联的载体成分所引起的疾病也作为其适应症时，则载体疫苗和偶联疫苗也属于联合疫苗。

在本指导原则中根据联合疫苗的研究经验和结果,提出了有关临床前研究和临床研究中应注意的问题和要求。论及的内容不可能面面俱到，在实际应用中可能会遇到许多技术问题，对于特定问题和特定的制品，应视具体问题具体研究决定。本指导原则亦将随科学技术发展和经验积累而逐步完善。

一、联合疫苗研究开发中应考虑的问题

联合疫苗的研发过程中，应对联合后疫苗各组分间的相互作用，以及防腐剂、佐剂和非活性成分等对联合后活性成分的影响等进行研究。应证明联合后的疫苗在安全性和有效性方面至少与单价疫苗是相等的。

（一）组分间的相容性

以往的经验表明，单价疫苗在联合后会使疫苗的安全和效力发生改变。有时联合疫苗中的某种成分会对其他的一种或多种活性组分起到抑制或增强的作用，例如：当全细胞百日咳疫苗与灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）联合后会使百日咳的效力下降；另外，当用活疫苗配制联合疫苗时，可产生病毒间或病毒亚型间的免疫干扰，其免疫应答比单病毒组分疫苗的免疫应答要低；由活疫苗配制的联合疫苗，也可能发生组分间的重组反应，可能使减毒活疫苗毒力回复。因此，在开展临床试验前，应对联合疫苗中各组分间的相容性进行验证。应采用适宜的理化、生化和生物学检测方法，对制品的特性和组分的完整性进行测定。为了进一步证明组分间的相容性，在临床前的研究中，应采用适当的动物模型，确定联合后对各组分的效力和免疫原性是否有影响。还应当考虑到联合疫苗中的每一组分都有可能通过联合使毒力回复。因此，应当测定组分在单价时和联合时是否有恢复变异的趋势。同时，还应评价制品的再悬浮的影响，以及容器和瓶塞与联合疫苗是否相匹配。

（二）防腐剂对联合疫苗的影响

防腐剂或稳定剂有可能改变疫苗的效力，如DTP-IPV中的硫柳汞可抑制IPV的效力；应考虑防腐剂对组分毒性逆转的影响，还应考虑定量测定各成分或抗微生物物质的残余量，以及进行防腐剂对成品抗污染能力的研究。

（三）佐剂对联合疫苗的影响

应研究佐剂与其他组分间的相容性及对每一成分的吸附度，同时还应考虑多个组分若同时吸附时的吸附效率和动力学。对于未被吸附（游离）的组分在配制后吸附情况，例如未被吸附的组分是否会被吸附；已吸附的组分是否会被解离下来，即研究存放时间对佐剂吸附抗原的影响等。对于以前未被吸附过的组分，应研究吸附后对检测方法和检测结果是否会产生影响，应了解对鉴别试验或热原试验方面的影响。

（四）非活性成分对联合疫苗的影响

在配方的开发阶段，应当测定不同的缓冲液、盐类、稳定剂（比如乳糖、明胶、山梨醇等）以及其他化学因素是否对疫苗的安全性、纯度或效力产生有害的相互作用。

（五）稳定性和有效期

在稳定性和有效期的研究时，应使用三批成品考核实际贮存时间内制品的稳定性，以制定该制品的有效期。由于疫苗的有效期是从成品的效力试验开始计算的，所以还应考虑以下三个方面对疫苗有效期的影响，即生产过程中和配制前每一组分的保存时间、效力试验开始前后的联合疫苗的保存时间。联合疫苗的有效期的开始时间应当是从测定联合疫苗中的第一个组分的最后一次有效的效力试验开始（或合格）之日。按有效期最短的组分确定联合疫苗的有效期，即应综合考虑各组分的有效期。所制定的成品有效期应当确保制品在其总有效期内（即有效期开始前的贮存期加上成品的有效期）各组分都是稳定和合格的。

二、联合疫苗生产中应考虑的问题

生产过程中应考虑的主要问题是生产的一致性，即生产的稳定性，应证明在已确定的生产条件下生产出的产品是稳定和一致的。

（一）连续批的数量和规模

用于稳定性研究的成品最好是用连续三批原液配制的，应在规模化的生产设施中进行，至少有一批是在大规模生产状态下生产的，以表明该生产工艺在其生产规模改变时是否会对产品的安全、纯度和效力产生影响，尤其对于吸附类产品和不易再悬浮的产品，其成品的质量有可能受到吸附效率或者联合步骤的影响。

（二）单价组分混合时应考虑的问题

在配制联合疫苗时每一种抗原应至少使用三批，但对已获生产文号的抗原（单价疫苗）可少于三批，没有必要对联合疫苗中所有组分的连续批进行联合配比的测定，但应当证明疫苗中每一抗原组分的生产一致性。可采用下述联合配比方法的距阵表或采用随机采样法，例如：X、Y、Z等组分配制的联合疫苗可采用每一组分的第一批联合后得到成品为第一批，即X1+Y1+Z1+...N