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胰腺癌相关糖尿病治疗药物的选择2025

近年来，胰源性糖尿病的发病率在全球糖尿病患者中占比逐年增加，根据不同国家胰源性糖尿病流行病学数据的估计，我国年发病率为2.59/10万，日本为1.1/10万，丹麦为7.9/10万。胰源性糖尿病被误诊为2型糖尿病的概率为40%~70%。随着人们对胰源性糖尿病认识程度的逐渐加深，胰源性糖尿病的分类也更加明确，具体包括急性胰腺炎后糖尿病、慢性胰腺炎后糖尿病、胰腺癌相关糖尿病(pancreaticcancer-related

diabetes,PCRD)、囊性纤维化相关糖尿病等，本文就近年来PCRD治

疗药物的选择作一综述。

一、发病机制

PCRD属于胰腺外分泌相关性糖尿病(diabetesoftheexocrinepancreas,DEP)的一种表型，多由肿瘤占位或化疗、靶向治疗、手术等因素造成以胰岛β细胞减少为主要原因所导致的高血糖症，同时存在胰腺外分泌功能不全。胰腺是一个同时具备内分泌和外分泌功能的消化腺，其内分泌功能主要分泌胰岛素和胰高血糖素，在调节人体血糖水平方面发挥重要作用；外分泌功能主要分泌各种消化酶，如胰蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶等。胰腺自身的结构和内分泌细胞在胰腺中的分布特点决定了胰腺的多种疾病与血糖和胰岛素水平的变化密切相关。胰腺癌患者大部分采用手术切除的治疗方式，从而使其胰腺内分泌细胞减少，胰岛素及胰高血糖素的

分泌不足，血糖波动较大，低血糖风险较高。同时因胰腺外分泌功能不全可导致脂肪泻或血清脂溶性维生素(如维生素D、维生素K)浓度下降以及部分肠道激素分泌减少等表现。胰腺癌患者营养状态差，生存期较短，血糖波动较大，因此在针对PCRD的治疗方面应更多考虑患者生存质量及血糖稳定的重要性。

二、针对PCRD患者内分泌功能不全的治疗药物

目前针对2型糖尿病患者的治疗药物也用于PCRD患者，主要包括双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、a-葡萄糖苷酶抑制剂(alphaglucosidaseinhibitor,AGI)、钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-

dependentglucosetransporters2,SGLT-2)抑制剂、肠促胰岛素类、胰岛素及其他药物。此外，近年出现的胰岛移植、β细胞再生及外泌体治疗等也可作为PCRD的新型治疗手段。2023年意大利2型糖尿病指南不再推荐2型糖尿病患者应用磺脲类降糖药物治疗，因此其对于PCRD也不作为推荐用药。笔者对目前针对2型糖尿病的药物应用于PCRD的优、劣势及使用建议总结如下(表1)。

1.双胍类：有研究表明使用二甲双胍可抑制肝核因子4γ基因活性，减少胰腺癌细胞内部转移及外部侵袭，具有抗肿瘤作用，同时可以降低胰腺癌继发糖尿病患者的癌症风险。也有一项对包含21项研究、超过38000例患者的荟萃分析发现，与未使用二甲双胍患者相比，糖尿病和胰腺癌患者

使用二甲双胍与生存获益相关。也有报道称二甲双胍能够显著延长非转移性胰腺癌糖尿病患者的生存期，死亡率可降低32%,因此可用于PCRD的降糖治疗。但二甲双胍常有腹胀、腹部不适、腹泻、体重减轻等胃肠道不良反应，因此对于有严重营养不良及严重外分泌功能不全的胰腺癌患者不适用。

2.格列奈类：格列奈类药物通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素发挥作用，可诱导餐后早期胰岛素分泌，有更好的餐后血糖控制效果并可以减少迟发性低血糖。另外，一项相对较小的开放标签随机试验发现，瑞格列奈在血糖控制方面不逊于胰岛素。PCRD患者由于胰腺细胞损伤以及手术方式改变胃肠道结构，导致食物可能很快进入肠道吸收，易致餐后高血糖的发生，而格列奈类药物降低餐后血糖的作用可能适合PCRD患者。

3.噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类药物是通过改善外周胰岛素敏感性来改善血糖，但同时有明显的不良反应(如骨折、液体滞留、充血性心脏病),而PCRD患者可能以胰岛素的绝对缺乏为主，外周胰岛素敏感性的下降可能较晚出现，同时由于PCRD患者胰腺外分泌功能不全致脂溶性维生素吸收障碍，可能更易导致骨折的发生，因此噻唑烷二酮类药物不适用于PCRD人群。

4.AGI:AGI类药物是存在于小肠刷状缘的a-葡萄糖苷酶的可逆抑制剂，其通过减少复杂多糖的吸收，从而降低餐后血糖和胰岛素水平。其中阿卡

波糖可通过减少高胰岛素反应来避免胃旁路手术(Roux-en-Ygastric

bypass