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肺癌研究面面观：重要通路和关键靶点介绍

肺癌是最致命、最常见的癌症类型之一。根据细胞来源，肺癌可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中约80%-85%为非小细胞肺

癌。根据组织学特征，NSCLC又分为肺腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。近年来对于肺癌的大量研究也有助于发现肺癌治疗的靶向药物和提高患者的生存率。

今天小优帮大家梳理一下肺癌的重要靶向信号通路及关键靶点，助力小伙伴们对肺癌的深入研究。

肺癌分类和特征

1、EGFR信号通路

表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶I型受体家族中的一员，分布在各种上皮细胞的细胞膜上，与表皮生长因子或肝素结合型EGF结合并调节细胞

的生长。过去几十年来，酪氨酸激酶抑制剂一直被认为是治疗NSCLC的高效药物，也是极佳的靶向药物。目前已出现了多种针对表皮生长因子受体（EGFR）

的药物，如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗和帕尼单抗等等。NSCLC通过TK结构域突变(T790M)、MET扩增、RAS突变等形成耐药性。针对KRAS突变

的治疗策略可能会克服耐药性并提高疗效。

2、PI3K/AKT/mTOR信号通路

PI3K/AKT/mTOR通路被认为是NSCLC的潜在靶点。PI3K信号通路调节各种细胞过程，包括细胞增殖、分化和凋亡，以及基因转录和蛋白质合成。已

证实PI3K/AKT/mTOR通路可激活上游受体（EGFR和PDGFR），并在多种癌症中发生突变，包括乳腺癌、胃癌和NSCLC。研究表明，在表达PTEN蛋白

的NSCLC肿瘤中，约有4%发生了PIK3CA突变，而PTEN蛋白可抑制PI3K/AKT/mTOR通路。PI3K抑制剂可提高NSCLC对化疗和放疗的敏感性。

此外，mTOR抑制剂靶向PI3K通路的下游分子，也显示出良好的抗肿瘤活性。

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3、RAS–MAPK信号通路

人类RAS基因家族（包括KRAS、NRAS和HRAS）编码GTPases，通过不同途径调节细胞的增殖和发展。一些上游膜受体与RAS家族有关，如EGFR

和FGFR。此外，一些下游的信号通路（RAS-MAPK通路和PI3K-AKT-mTOR通路）通过RAS家族参与细胞分化和存活。肺癌中突变最多的RAS家族基

因是KRAS，KRAS突变可能是NSCLC靶向治疗中耐药的因素。RAS通路的许多下游受体，包括RAF、MEK和mTOR，已作为NSCLC治疗的潜在靶点。

4、JAK–STAT信号通路

信号转导和转录激活因子（STAT）蛋白由7种不同的蛋白（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6和STAT7）组成，它们通

过激活不同的蛋白来招募JAK激酶。JAK-STAT信号通路在细胞分化、增殖和癌症进展中发挥着重要作用。STAT3是研究得最多的STAT家族成员，被发现

在各种类型的恶性肿瘤中发挥作用。此外，在肺癌中，STAT通路可调控凋亡基因、抑制细胞生长并提高EGFR-TKIs的疗效。研究表面JAK/STAT通路抑制

剂可提高对NSCLC的抗肿瘤疗效并降低耐药性。

5、HER3信号通路

HER3（又称ERBB3）是HER家族的独特成员，被认为是一种非活性受体。EGFR和HER4都有多个配体，而HER3只有一个配体，被称为HRG或NRG。

当配体与EGFR或HER3/4结合时可形成二聚化，并激活下游信号通路（如JAK/STAT、MEK/MAPK和PI3K/AKT通路以及其他一些通路）。HER3的过

度表达可增加癌细胞的转移潜力，从而促进肿瘤进展，研究表明在NSCLC中，EGFR受体突变时HER3高度激活。此外，HER3可