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肝癌研究相关信号通路及关键靶点介绍

上期我们为大家介绍了肺癌相关的信号通路和关键靶点，以及mIHC在肺癌研究中的应用。在本期的文章中，小优继续为大家介绍另一个比较热门且经典

的癌症：肝癌相关的信号通路及关键靶点。

肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一。肝癌主要分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌是指起源于肝脏的恶性肿瘤，其中最常见的类型是

肝细胞癌（HCC），占原发性肝癌的95%左右。HCC通常在潜在的慢性肝病的背景下发展，主要是由丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）、非酒

精性脂肪性肝炎或酒精使用障碍引起的。肝癌研究有哪些经典的信号通路和关键靶点呢？快来和小优一起看看吧~

一、生长因子相关信号通路

1、血管内皮生长因子受体（VEGFR）

VEGFR是癌症中一个重要的受体家族，有助于新血管生成和转移性扩散。VEGFR具有一个用于VEGF结合的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个具有酪氨酸

激酶活性的胞内结构域。配体结合后，VEGFR激活细胞内受体区域的酪氨酸激酶，使酪氨酸残基磷酸化，并激活下游细胞内信号通路。在5-7%的人类HCC

中发现了VEGFA（染色体6p21）的高水平DNA扩增。此外，高VEGF水平与肿瘤血管侵袭及更差的临床结果相关。FDA批准用于治疗晚期HCC患者的大

多数分子靶向药物sorafenib，lenvatinib，regorafenib，cabozantinib和ramucirumab等靶向VEGFR2信号。

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涉及生长因子相关通路

2、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）

FGFR是高度保守的跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性，可以通过不同的下游途径发出信号（例如，RASRAF和PI3P-AKT级联）。FGFR信号参与肝脏的胚胎发

育，是成人伤口愈合和血管生成的关键。在HCC中，高达8%的患者具有高水平的FGF19/FGF4位点的DNA扩增。选择性阻断FGF19在HCC实验模型中显

示出抗肿瘤活性。选择性FGFR4抑制剂Fisogatinib也显示出缓解肝癌的效果。

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3、转化生长因子（TGF）

TGF-α是一种在肝细胞中正常表达的多肽，促进细胞增殖和转化。TGF-α是EGFR配体，是EGF家族的成员。肝损伤后慢性炎症中分泌的不同细胞因子的联合

作用可上调TGF-α。TGF-α参与肝再生、肝细胞增殖、不典型增生和HCC的发生。TGF-α在MT1/TGF-α转基因小鼠的肝肿瘤形成中证实了其在HCC发病

中的作用。其他体内实验也证明了TGF-α和TGF-β途径在HCC形成中的协同作用。

TGF-β信号在细胞增殖、凋亡、分化、迁移和侵袭等过程中发挥着关键作用。但是，除了TGF-β调节肿瘤细胞的直接作用外，它还具有控制周围基质、免

疫和炎症过程的相关作用。在包括HCC在内的许多癌症中，TGF-β在肝细胞癌中发挥肿瘤抑制和肿瘤促进的双重作用。

TGF-β信号通路

4、表皮生长因子受体（EGFR）

EGFR是一种参与细胞增殖、分化和存活的跨膜受体。EGFR在人肝硬化组织和HCC中过表达，并与肿瘤复发有关。EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼或拉

帕替尼在HCC实验模型中显示出抗肿瘤活性，然而，这在测试EGFR抑制剂的临床研究中尚未得到证实。这种差异可以部分解释为EGFR在不同细胞类型中的

环境特异性作用。

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