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AMPA受体在学习记忆过程中的调节机制
摘要:海马等组织中的AMPA型谷氨酸受体数量的变
化,对于人类学习和学习的基础机制长时程增强(LTP)和
抑制(LTD)起着关键作用。然而,AMPA型谷氨酸受体亚
基的不同功能结构导致其在LTP和LTD过程中起着不同作
用,了解这些机制对于理解学习和记忆的神经作用机制具有
重要意义。因此本文对AMPA受体在LTP/LTD过程中调节
机制加以探讨。
关键词:AMAPLTPLTD
一、引言
其中,AMPA受体(AMPARs)作为最主要的谷氨酸离
子型受体之一,在哺乳动物大脑调节快速兴奋性突触传递中
发挥着重要的作用。例如,记忆和学习过程中突触功效的改
变会调节AMPARs的突触数量发生改变;同时,学习和记
忆通过突触AMPARs增加促进了海马CA1区域突触传递的
长时程增强(LTP)。由于AMPARs在学习和记忆中的关键
作用,近年来,有关AMPARs在LTP/LTD中作用,以及其
活性依赖的补充机制问题受到了人们的普遍关注。Opazo在
2011年提出了AMPARs到突触的三步转运模型的观点。他
认为,由于AMPARs不同亚基不同的结构,不同的辅助蛋
白、不同的时间特性,在学习和记忆的基础机制LTP和LTD
过程中起着特异性的作用。二、谷氨酸AMPAR谷氨酸
AMAPR是由4个不同基因编码的高同源亚型装配而成的四
聚体。所有的谷氦酸AMPAR亚基均包含一个细胞外氨基酸
末端区域,三个跨膜结构域,一个细胞质折返环路和个细
胞内区域的羧基末端。
成年动物大脑99%的GluA2在M2通道607位点上(Q/R
位点),并有带正电的精氨酸(R),而其他亚基在这个位点
带有谷氨酰胺(Q)。GluA2-R亚基存在对AMPAR异聚体
的生物物理学特性有很大的影响。因为,含有GluA2-R的
AMPAR是Ca2+不可渗透性受体,属于低电导的线性电压
电流关系。
三、AMPAR转运过程
Opazo在2011年提出了AMPAR到突触的三步模型的
观点。他认为,AMPAR到突触后膜主要包括三个连续步骤:
第一,胞AMAPR包含囊泡到膜。第二,侧扩散到突触位
点。AMAPR在膜上是高度可移动的,突触外AMAPR不
止在突触外移动,并可以快速的进入突触。第三,与支架蛋
白交互作用停留在突触后膜PSD区域。AMPA受体的突触固
定是通过连接PSD上PDZ包含的脚手架蛋白帮助实现的。
LTD过程中,AMPAR去膜过程可以直接发生在PSD和突
触外细胞膜上。
四、AMAPRs的转运相关蛋白
AMPARs转运过程需要多个辅助蛋白的作用,但不同功
能和结构的AMPARs亚基在LTP过程中所起的作用也不相
同。
(一)蛋白4.1N调节GluAl到膜
蛋白4.1N具有固定谷氨酸受体在突触部位,调节基底
信号传递和突触可塑性的作用。蛋白4.1N的血影蛋白结合,
肌动蛋白结合两个区域,直接连接到GluAIC末端特定的结
构域,调节GluAl的膜表达。这些研究表明了蛋白4.1N在
LTP过程中通过谷氨酸受体亚基GluAl到膜来影响记忆的过
程。
(二)C-激酶1调节GluA2转运
C-激酶1(PICKl)是一个含有卷曲螺旋区结构域(BAR)
的蛋白,其在PDZ区域与GluA2亚基C-末端区域直接交。
现已确认海马和小脑LTD需要PICK1与GluA2的交互。当
LTD诱发后,细胞内Ca2+水平上升,PKC活性上升,增强
了PICK1与GluA2连接,促进AMPARs内吞,减少突触膜
上的AMPARs数量,从而诱发LTD的产生。同时,其在LTP
起始阶段,释放GluA2亚基到膜,促进LTP的形成。
(三)LTP和LTD过程中不同亚基的转运时间特异性
AMPARs亚基由于结构、功能,以及转运所需要的辅助
蛋白的不同,在LTP和LTD过程中有着不同转运机制和时
间特异性。研究者们发现,在LTP起始阶段GluAl同聚体或
GluAl/3异聚体在突触后膜的固定增加,并伴侧扩散速度的
增加,以及突触外膜胞吐作用增加。同时,受到PICK1的调
节,GluA2亚基在膜上数量轻微减少,细胞内内涵体回收到
膜比例减少。LTP发生5min后,带有Gl
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