脂肪内分泌学.ppt

心衰脂肪因子对心脏功能的影响可分为两类，一类是我们认为“有害”的脂肪因子，促进心衰的进展，如瘦素、抵抗素、炎症介质和急性期反应蛋白等，另一类是对心功能“有益”的脂肪因子，如脂联素，可缓解心衰患者的症状。第94页，共122页，星期日，2025年，2月5日心衰1.瘦素许多研究已经证实，CHF患者中瘦素和受体发生了改变，非恶液质CHF患者的血浆瘦素和可溶性瘦素受体增加，瘦素的敏感性增加。瘦素系统的异常与胰岛素抵抗，细胞因子的激活和运动耐量下降有关。高瘦素血症与胰岛素水平成正相关，表明瘦素和胰岛素之间的联系可能与CHF患者中能量消耗增加相关。高瘦素血症与TNF-α等炎性因子水平成正相关，TNF-α水平升高增加了心衰的风险。CHF患者中瘦素和运动耐量及呼吸反应有关。与中等运动耐量下降的患者相比，CHF患者和严重运动耐量下降的患者中瘦素和瘦素受体水平增高。运动耐量下降是CHF主要症状，瘦素可能参与CHF临床症状发展过程。第95页，共122页，星期日，2025年，2月5日心衰2.抵抗素有研究表明血清中抵抗素的水平与CHF的严重程度相关，抵抗素高的患者发生心脏事件的危险性高，是心脏事件的预测指标。研究表明抵抗素参与心肌肥大的调节抵抗素不仅在心脏中表达，而且通过胰岛素受体底物1／丝裂原活化蛋白激酶(IRS-I／MAPK)途径参与心肌肥大的过程，抵抗素的过度表达显著抑制了心肌细胞的收缩和舒张速率。第96页，共122页，星期日，2025年，2月5日心衰3.炎症介质和C反应蛋白Framingham心脏研究表明，没有CHF和冠心病的人群中，IL-6、TNF-α和c反应蛋白的升高显著增加心衰的风险，特别是IL-6水平与心衰的关系更密切。Niethammer等的研究发现CHF患者中血清中IL-6和TNF-α水平明显升高。一些动物实验也表明心脏后负荷增加使一些炎性因子和受体基因表达增加。心衰患者中炎症因子升高与左室射血分数降低有关，炎症因子的升高可能促进了CHF的发展。第97页，共122页，星期日，2025年，2月5日心衰4.糖皮质激素和肾素-血管紧张素系统(RAAS)脂肪组织可分泌糖皮质激素，若大鼠的肝脏或者脂肪组织过表达11β-HDS1，可激活局部RAAS。RAAS激活是导致CHF的重要机制，拮抗RAAS的药物是治疗CHF的基石。脂肪组织分泌的RAAS成分也可能参与了心衰的病理生理过程。5.脂联素脂联素缺乏将促进心肌重构、AMPK-α蛋白的表达减少，IR加重。第98页，共122页，星期日，2025年，2月5日4.慢性肝病非酒精性脂肪肝(NAFLD)慢性丙型肝炎(CHC)肝纤维化第99页，共122页，星期日，2025年，2月5日（1）非酒精性脂肪肝1986年Schaffner等相继提出非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的概念，认为其是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似、但无过量饮酒史的临床综合征。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝硬化3种主要类型。非酒精性脂肪性肝病是肝脏脂肪组织浸润的结果，也可以看作是发生在肝脏的代谢综合征，是胰岛素抵抗和脂质过氧化损伤的结果。目前的研究表明，许多脂肪因子可作用于胰岛素介导的信号转导途径，通过不同的靶点影响肝脏的糖脂代谢，参与脂肪肝形成。第100页，共122页，星期日，2025年，2月5日1.瘦素(1)刺激脂肪组织内的巨噬细胞分泌TNF-α及IL-6、IL-12，并促进肝星状细胞分化及内脏脂肪积聚，从而促进单纯性脂肪肝向NASH和肝纤维化转变。(2)激活肝内星状细胞释放转化生长因子(TGF)，激活肝实质细胞增殖及I型胶原表达，同时抑制前者凋亡，激活的星状细胞又可分泌瘦素。(3)促进星状细胞产生去甲肾上腺素，并激活血管紧张素系统发挥致纤维化作用。故瘦素不仅能引起肝的脂肪变性，且可促进纤维的发生和发展。第101页，共122页，星期日，2025年，2月5日2.脂联素NAFLD患者脂联素水平降低，并且NASH患者肝组织的脂联素和AdipoR2的mRNA表达水平显著低于单纯性脂肪肝患者，低脂联素血症是NASH发生的早期事件，也是导致肝脏脂肪蓄积甚至肝纤维化的原因。脂联素作为一种肝细胞保护性细胞因子，在NAFLD中主要通过以下两点发挥作用：(1)减轻肝细胞甘油三酯堆积，预防肝细胞脂肪变性；作用于激素依赖的HSL基因上游的SREBP-1C，调控HSL的表达，抑制脂肪脂解。脂联素和PPAR-γ之间存在信号反馈机制：2型糖尿病患者应用PPAR-γ激动剂治疗后，脂联素水平明显升高，表明脂联素的表达受PPARγ调控，也有研究发现脂联素本