药物工艺路线的设计和选择.pptVIP

应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时：不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。注：2.2.2.分子对称法分子对称法——有许多具有分子对称性的药物，可用分子中相同两个部分进行合成。例1:雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚已烯雌酚已烷雌酚已烷雌酚的合成路线：水合肼还原01重氮化，水解02对硝基苯丙烷03例2：肌肉松弛药肌安松3,4-二苯已烷双－对三甲基季铵二碘例3：抗麻风病药氯法齐明(克风敏)NHNH2ClNHClNH2NNClNHNHClNNClNHNCH(CH3)2Cl+FeCl3,EtOHNH2CH(CH3)2120~140??——从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。2.2.3.追溯求源法药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。抗霉菌药益康唑装配，先C-N键，后C－O键，合理追溯求源法还适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。*药物工艺路线的设计和选择曹明卓制药工程第2章药物工艺路线的设计和选择2.1概述2.2药物工艺路线的设计2.3药物工艺路线的评价与选择01020304基本概念理想的药物工艺路线新药的研究方法仿制新药的研究方法2.1概述01药物工艺路线——具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。全合成——一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。02032.1.1基本概念01化学合成途径简易；02需要的原辅材料少而易得，量足；03中间体易纯化，质量可控，可连续操作；04可在易于控制的条件下制备，安全无毒；05设备要求不苛刻；06三废少，易于治理；07操作简便，经分离易于达到药用标准；08收率最佳，成本最低，经济效益最好。2.1.4理想的药物工艺路线通过筛选，发现先导化合物，合成一系列目标化合物，有选出最佳有效化合物；对被认为有开发前景的有效化合物，进行深入的药理学（药效学、毒理、药代学）和药剂学（化学稳定性和剂型、生物利用度等）研究。注重产品质量、稳定性、药效，讲速度不讲究经济效益。当IND在临床显示出优异特性和优良性质后，加紧工业大规模生产研究，确定药物工艺生产路线。0103022.1.2新药研究方法先导化合物创新药物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，在以具有特定生物活性结构的化合物为样板，经过结构改造和修饰，这种具有特定生物活性的新型化合物称为先导化合物。药理和临床实验情况，药理作用、药代动力学及临床效果、适应症等；有关各步反应原理、影响因素、操作方法和技术设备条件，尤其对高温高压、冷冻等技术设备的特殊要求。药物剂量剂型用法和贮存等；该药物的设计、试制有关资料，各种合成路线、反应条件，以及原辅料的制备和来源。国内外已发表的确证其化学结构的实验数据、图谱、对图谱的解析及有关资料；2.1.3仿制新药研究方法原辅材料、中间体和产物的理化性质、化工设计所需要常数以及易燃易爆剧毒和“三废”治理等有关材料的搜集，必要时应列入工艺研究计划内进行试验。产品质量标准及分析鉴别，以及原辅材料和中间体规格、要求和监控等；注意国内外专利情况，及时进行经济分析并对原辅材料、动力消耗、公用工程等做初步估算。仿制新药研究方法药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。第二节药物工艺路线的设计药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的