杂质控制与质量标准培训汇报.pptVIP

药物(杂质)质控方法与质量标准

研究培训汇报;本次培训的主要内容

一化学药物杂质研究与标准制定方面〔重点〕

二中药质量标准制定与分析方法验证方面

三?药物平安性评价与GLP管理方面

四国内外质量标准开展方面

五辅料质量标准方面

六质谱技术应用方面;一、化学药物杂质研究与标准制定;二、中药质量标准;三、平安性评价;四、国内外质量标准开展;五、辅料质量标准中检所辅料室孙会敏

药用辅料标准的制定原那么

起草标准的研究思路

辅料中的杂质控制

六、质谱技术应用美国AB公司

〔美国应用生物系统公司〕

质谱的工作原理

LC-MS在药品杂质和降解产物的发现和分析中应用

配套软件系统的认证;归纳总结;一、定义与分类;1、无机杂质

2、有机杂质〔特定杂质、非特定杂质〕

3、挥发性杂质〔残留溶剂、其他挥发性杂质〕

特定杂质：指在标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质。

包括结构的和结构未知的

对于结构未知的杂质，在标准中一般用代号〔如##杂质A〕，并用相对保存时间〔如相对保存时间0.8〕来加以区分。;非特定杂质

指在标准中未单独列出，而仅用一个通用的限度进行控制的一系列杂质。

;二、国内外杂质研究的相关技术要求;原料药杂质限度;报告限度;三个限度的含义;

ICH规定

在原料药质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度；

在制剂中可仅控制降解杂质，在制剂质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度。;;;2、药物制剂质量标准;制定原料药的杂质标准;制订仿制剂的杂质标准;国内化药杂质研究指导原那么;;2、仿制产品;几个关注点;2、单一对映体药物，其可能共存的其他对映体，应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项。;

;4、在创新药的研究过程中，已通过一系列的药理毒理研究及临床研究来证实该药品的平安性，而研究所用的样品本身会包含一定种类和数量的杂质，如果在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了附件1??附件2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已通过了平安性的验证。;5、在此前提下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。但由于动物与人体反响的差异以及临床病例数的限制，其申请上市时的平安性数据仍很有限，故新产品在上市后应监测不良反响，并对新增加不良反响的原因进行分析，如与杂质相关，应降低杂质含量，制订合理的限度。;

6、如某杂质也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，那么对该杂质可不考虑其平安性，但仍需制订合理的限度。;三、杂质研究的思路与方法;溶剂残留的研究与控制;杂质分析指导原那么规定：残留溶剂，应根据生产工艺所用的溶剂及其残留情况，确定检查工程。对残留的毒性溶剂，应规定其检查工程。

申报要求：在原料药的申报中，假设无溶残研究，一律退审；在制剂过程中使用了有机溶剂，也应按规定进行溶残研究。

目前存在情况：申报单位隐瞒生产工艺所用溶剂，中检所在复核标准时发现色谱图中有其他杂峰，那么按照残留溶剂测定法规定，同时采用极性柱与非极性柱进行定性鉴定，必要时采用GC-MS确证，然后在进行定量测定。

建议：申报单位也采用此方法进行溶残研究。;有机杂质的研究思路与方法;斑马鱼毒性快速评价平台

利用显微注射的方法，对杂质的胚胎毒性、神经毒性、心脏毒性等进行评价

优点：仅需微量〔ug级〕的纯品可用于试验

无需知道杂质结构

实验周期短〔3、4天1个周期〕;特定的降解反响产生杂质;预测：;;;制剂中杂质来源的分析;;;别离与鉴定;2、鉴定未知降解杂质结构

对于反响机理的降解杂质：

根据反响原理设计加速实验

一级质谱得到分子量信息

二级质谱得到碎片峰信息，进一步推测降解产物的结构

利用UV特征和色谱保存行为来验证推测结果是否正确;3、确定未知杂质

推测杂质的可能结构

反合成推测的可能杂质

LC/MS通过质谱裂解规律和色谱保存时间确定所推测杂质结构的准确性;杂质分析方法的研究;此外，还应考虑溶液是否稳定、方法本身是否引起药物降解？

;杂质的定量方法-HPLC法;杂质限度确实定;创新药杂质研究的阶段性;仿制药物杂质限度确定的思路;1、直接采用拟仿品质量标准中限度

----拟仿品质量标准中杂质控制方法标准、完善

----拟仿品质量标准中检测方法适用于试制样品

----试制样品杂质水平不超过拟仿品〔杂质种类、杂质含量〕;2、以拟仿品质量标准中方法及限度为根底，放宽对个别单一杂质的控制〔慎重〕

----拟仿品质量标准中杂质控制方法标准、完善

----拟仿品质量标准中检测方法