药剂学：药物制剂设计.ppt

（一）溶解度和pKa药物溶解度测定，关系到注射液溶剂的选择及药物的溶出、释放与吸收。药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，对药物的溶解性、稳定性、在胃肠道的吸收具有重要意义。（二）药物的分配平衡系数预测药物的体内吸收；有助于生物样品的处理。三、药物的理化性质测定（三）多晶型固体药物的多晶型直接影响药物的溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。（四）固体药物的吸湿性药物的吸湿性与周围的空气湿度相关，关系到制剂过程方法和环境控制、储存条件、包装。（五）固体药物的粉体学性质固体药物的粉体学性质-粒子密度、粒度、比表面积、孔隙率、润湿性、压缩性等，直接影响片剂的质量与工艺条件确定。（六）药物的生物利用度和体内动力学参数四、稳定性研究通过对药物本身稳定性的研究，可对处方组成、制备工艺、辅料和稳定性附加剂的选用及合适的包装设计起重要的指导作用。稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及漫反射光谱法。对具有多晶型药物的稳定性的研究还应涉及晶型转变的速度。对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究。光敏性药物可放置在强光下测定光敏感性。注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pH值，决定是否需抗氧剂或需避光保存。将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水气进入），贮存于20℃以及55℃（硬脂酸，磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质变化，如结块、液化、变色、臭味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，一般在55℃贮存2周，没有新的斑点出现或斑点的强度不变为标准。固体制剂的配伍液体制剂配伍研究最重要的是选择最稳定pH与缓冲液系统，pH-反应速度图。药物溶液和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂、稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。液体制剂的配伍选择处方因素与工艺因素进行实验；按照数学设计方法进行一系列试验，测得一系列评价该制剂的指标数据.利用统计处理方法，得出关键因素或最佳组合。对各指标进行综合评价，优化处理，从而使各指标达到最佳状态，得出最佳处方与最佳工艺。第四节药物制剂的优化设计*（一）要使药物迅速达到作用部位并保持有效浓度设计与选择剂型时，应尽可能使药物迅速到达作用部位并保持有效的药物浓度，使之具有较高的生物利用度。（二）要避免药物在体内转运过程中的破坏要了解活性药物在体内是否会被肝首过效应破坏而失效，是否会被胃肠液的酸碱和酶破坏等，应通过适宜合理的剂型设计加以解决。（三）要考虑药物在体液中的溶解性药物在水中的解离度（包括药物在不同粒度、不同晶型、不同pH、不同离子强度下的溶解度与溶解速度）；药物油/水两相的分配系数，药物在生物膜的透过性；药物本身的稳定性等，如某种药物口服生物利用度不高，是因为药物在体液中溶出过慢或不完全，这时就可以采用物理化学方法改善溶解度或溶解速度；或选择其它给药途径设计其它剂型。（四）要研究体外溶出与体内吸收的相关性

体外溶出（或释放）试验与体内吸收试验结果要有较好的相关性，这样体外的试验才有实际意义，尤其在缓控释制剂研究中特别重要。（五）要考虑吸收部位及其特点在胃肠道中，因为小肠粘膜上有许多皱褶和绒毛，吸收表面积很大，所以药物在小肠内的吸收速率比其在胃中吸收速率要大（即使药物在胃中不解离，而在小肠解离）。又如：经皮吸收的主要屏障是角质层，角质层的类脂通道是经皮吸收的限速步骤，因此在制剂设计时要考虑该部位的这些具体吸收特点。第十五章药物制剂的设计药物制剂设计--内容1.处方前研究工作2.给药途径和剂型的确定3.选择适宜的辅料和添加剂4.优化处方和制备工艺第一节概述药物制剂设计—基本规则（一）使药物迅速达到作用部位，并保持有效浓度；（二）避免药物在体内转运过程中的破坏；（三）考虑药物在体液中的溶解性；（四）考虑药物的稳定性；（五）考虑吸收部位及其特点；（六）研究体外溶出与体内吸收的相关性。第一节概述第二节药物制剂设计的基础临床用药需要药物理化性质口服、注射、皮肤、腔道溶解性、稳定性给药途径药物剂型药物制剂设计安全性有效性可控性稳定性顺应性原则目标固体制剂