药品的稳定性.ppt

2.8氨解反应2.9脱乙酰基反应2.10缩合和缩聚反应。第23页，共54页，星期日，2025年，2月5日(二)影响药品化学稳定性的有关因素1、溶液的PH(1)对水解反应的影响①不同的PH值会使水解反应的历程、产率与速率不同。②通常每种药品都会有最稳定的PH值范围。(2)对氧化反应的影响2、广义酸碱对药品水解反应的催化。3、金属离子对药品氧化反应的影响。第24页，共54页，星期日，2025年，2月5日(三)物理稳定性1、引湿性2、颜色3、溶解性变化4、熔点5、分散性变化6、分子结构改变导致的物理变化第25页，共54页，星期日，2025年，2月5日(四)微生物稳定性1、微生物污染和繁殖可导致药品的质量变化(1)物理性状的破坏物理性状的破坏可产生下列变化。①颜色：微生物污染可引起药物制剂的变色、色斑等。②嗅味：微生物繁殖与代谢，可产生恶臭和异味。③澄明度：微生物繁殖可导致液体制剂混浊及出现粒子。④粘稠度：微生物污染与繁殖可导致粘稠度下降。⑤均匀度：微生物污染可使固体制剂中出现黑点、团块导致均匀度改变。第26页，共54页，星期日，2025年，2月5日(2)有效成份的破坏①许多离子是微生物的营养源。②许多脂肪酸特别是高级脂肪酸是微生物的良好营养物。③一些高级脂肪醇也是微生物的良好营养源。(3)产生微粒物质2、制剂本身组成与性质即是微生物污染的内在原因。(1)制剂的组成中很多成分是微生物的营养源。(2)制剂本身的PH可以适于微生物生长。(3)制剂的渗透压不一定能抑菌。第27页，共54页，星期日，2025年，2月5日(五)治疗学稳定性1、化学降解导致临床疗效下降。2、微生物污染造成的有效成份的破坏导致疗效下降。3、微生物污染可引起继发感染。4、同质多晶的不同晶型可导致治疗学的生物不等效。第28页，共54页，星期日，2025年，2月5日(六)毒理学稳定性1、由于制剂染菌而产生细菌毒素会引发毒性反应。2、药品的化学降解会引起毒性反应。第29页，共54页，星期日，2025年，2月5日三、稳定性试验的指导原则1、目的稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。第30页，共54页，星期日，2025年，2月5日2、稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂应为10000片左右，胶囊剂10000粒左右。大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况，灵活掌握。第31页，共54页，星期日，2025年，2月5日（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和大规定产生所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比大规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。第32页，共54页，星期日，2025年，2月5日1、原料药要进行以下试验（1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。第33页，共54页，星期日，2025年，2月5日①高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天