药理学第二十四章血液及造血系统药理.pptVIP

二、抗凝血药肝素肝素系由Melean首先由肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取。为一种D-葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯、分子量范围为5000-30000。其中硫酸根约占40%。【药动学】肝素为带阴电荷的大分子物质，不易透过生物膜，肠道破坏失活，故口服无效。皮下注射血药浓度较低，肌注易致血肿，故常静脉给药，静注后立即生效。部分被内皮摄取、贮存，最后由肝素酶破坏，大部分以代谢物形式排出体外。治疗量肝素t1/2为40~90min。【药理作用】体内、体外均有迅速而强大的抗凝血作用。静注后10min内，血液凝固时间、凝血酶及凝血酶原时间均延长。其抗凝作用主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ实现的。ATⅢ是血浆内存在的14α2球蛋白，对含丝氨酸的凝血酶及凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa具有抑制作用。这主要是由于ATⅢ的精氨酸反应部位可与上述凝血因子的丝氨酸活性部位结合，生成无活性的ATⅢ凝血因子复合物，使凝血因子受抑制而产生抗凝作用。。因肝素含有大量负电荷，能与ATⅢ分子上带正电的赖氨酸结合，使ATⅢ分子构型发生变化，精氨酸活性部位被暴露，易与凝血因子中的丝氨酸结合，使凝血因子失活，抗凝作用加速。其后，肝素则从复合物中释出，与其他ATⅢ分子再作用。长期连续应用肝素会使ATⅢ耗竭，作用减弱。01此外，肝素还能使脂蛋白脂酶从各组织释放入血，起到降血脂作用，同时还有抗炎、抗血小板聚集、释放、降低血粘度及促纤溶作用02【药理作用】010203血栓栓塞性疾病，防止血栓的形成和扩大，临床主要用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞和心血管手术时栓塞等。弥散性血管内凝血症的高凝期，可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血。但DIC低凝期禁用，避免加重出血。其他体风外抗凝，用于输血，体外循环和血液透析等的抗凝。【临床应用】【不良反应】毒性较低，过量易致出血，应严格控制剂量，严密监测凝血时间，一旦出血立即停药，用硫酸鱼精蛋白对抗。偶见过敏反应：如发热、哮喘、荨麻疹、鼻炎、结膜炎。禁用于肾功能不全、溃疡、严重高血压、禽出血及亚急性心内膜炎的病人、孕妇、先兆流产、外科手术后及血巡』颊摺低分子量肝素是用化学或酶裂解办法制备的，其分子量约在3500~7000左右。作用与肝素相似，但对Ⅹa抑制作用强，而对Ⅱa的抑制作用较弱，出血性不良反应亦较少。临床常用的药物有：01替地肝素，适用于深部静脉血栓或术后引起的血栓栓塞性疾病。02。03低分子量肝素01依诺肝素分子量为3500~5500，皮下液压射有持久的抗栓形成作用，适用于术后静脉血栓的预防。02藻酸双酯钠为一种肝素类多糖硫酸酯，其抗凝作用相当于肝素1/3~1/2。尚有降低血粘度、抗聚集、降脂、改善微循环作用低分子量肝素香豆素类抗凝剂本类药物均具有4-羟基香豆素类的结构。常用药物有双香豆素、醋硝香豆素、新双香豆素、华法林等。它们的作用与用途相似，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同。【药动学】口服吸收慢而不规则，在血中几乎全部与血浆蛋白结合。12~24h生效，1~3d达峰，一般可持续4~7d。主要积聚在肺、肝、脾和肾中。在肝内经微粒体酶代谢为无活性化合物自尿中排出，但醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。华法林因其在胃肠道吸收快而完全，故应用最广泛。【药理作用】本类药物的结构与维生素K相似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K的循环再利用而产生抗凝作用。但对已经活化的凝血因子无影响，故起效慢，停药后因各凝血因子的形成尚需一定的时间，故作用时间较持久。主要用于防治血栓性疾病。用途与肝素相似。与肝素相比，香豆素类具有口服有效、价廉、奏效慢、维持时间长等特点。但剂量不易控制，常采用先用肝素再用香豆素类维持的序贯疗法。【不良反应】过量易引起出血，症状与肝素类似，禁忌症同肝素。【临床应用】【药物相互作用】与广谱抗生素、药酶抑制剂如甲硝唑、西米替丁等合用，抗凝作用增强；与保泰松、甲磺丁脲等竞争血浆蛋白，使其游离药物浓度升高，抗凝作用增加；与药酶诱导剂如巴比妥类等合用，加速其代谢，抗凝作用减弱。枸橼酸钠能与钙形成一种可溶性而难解离的络合物枸橼酸钠钙，妨碍钙离子的促凝作用，固有抗凝血作用。主要用于一般体外抗凝血。输入有枸橼酸钠的血液，输入过速或过量，可引起低血钙，导致心功能不全。第三节纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形成的血栓有溶解作用，故本类药物也称溶栓药。链激酶streptokinase【作用】链激酶又名溶栓酶，它是β-溶血性链球菌产生的一种蛋白质，能与血浆纤溶酶原结合成复合物，妨碍纤溶酶原转变成纤溶酶。纤溶酶能溶解刚形