雌激素及雌激素受体简介.pptVIP

01雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似乎和上述两类肿瘤有所不同。流行病学研究证明，雌激素对消化道肿瘤具有保护作用。02研究发现:E2可通过ERα途径诱导结肠癌细胞系凋亡。该途径通过增加TNF-α表达来激活caspase-8，-9和caspase-3，继而诱导细胞凋亡。3.3消化道肿瘤*ContentLayouts雌激素及受体在肿瘤发生中的作用及植物雌激素的研究进展Contents雌激素概述及应用雌激素受体概述及功能ER在肿瘤发生中的作用植物雌激素的研究进展4123雌激素概述及应用11.1雌激素概述1.2雌激素的作用途径1.3雌激素的应用雌激素是一种类固醇激素,在体内雌激素是由芳香化酶催化雄激素转化而来的,外周雌激素主要由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统的神经元产生。A雌激素呈脂溶性,其靶组织众多,包括生殖系统、骨骼、心血管等。B目前在人体内发现的雌激素有3种:雌二醇、雌酮和雌三醇,其中雌二醇的生物活性最强。C1.1雌激素概述雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其调节机制可以划分为两种途径:基因组和非基因组途径。基因组途径ER介导的基因组途径包括雌激素作用下受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中的雌激素作用元件(estrogenresponseelement，ERE)的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导致该基因mRNA水平的升高或降低，达到相应的生物学效应。1.2雌激素的作用途径非基因组途径雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能够与存在于或邻近于ERs的细胞膜，甚至无ERs的细胞膜上的雌激素结合蛋白进行反应。雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内Ca2+和NO水平增加，以及多种细胞内激酶的激活，包括MAPK、PI3K、PKA、PKC。雌激素治疗更年期综合症雌激素的抗骨质疏松作用雌激素对心血管系统疾病的作用雌激素的神经保护作用1.3雌激素应用雌激素受体概述及功能logo22.1雌激素受体（ER）概述2.2雌激素受体结构及分布2.3ER信号通路模式2.4ER在肿瘤发生中的作用雌激素受体(estrogenreceptor，ER)是固醇类激素受体蛋白超家族成员之一，分布于许多组织，介导了大部分已知的雌激素效应。ER：核内雌激素受体(nER)膜上雌激素受体(mER)2.1雌激素受体概述1目前认为ER存在2种亚型，ERα和ERβ，两者之间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。2以人为例:3ERα基因由140kb以上的碱基对组成,4ERα蛋白含595个氨基酸,Mr=64kD。5ERβ基因由约40kb碱基对组成,6ERβ蛋白由530个氨基酸组成,Mr=59.2kD。2.2雌激素受体结构A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。C区：为DNA结合域（DBD）。D区：具有稳定DBD的DNA结合作用。E/F区：称为配体结合域(LBD)。E区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依赖转录功能区AF-2等。F区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分。ERα和ERβ在DBD和AF-2序列上高度一致(96%)，而在AF-1和N末端一致性低(30%)。010203040506从组织分布上看，ERα分布广泛，其中在子宫、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较高的mRNA表达水平。而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏组织中ERβ的mRNA表达水平较高。目前GPR30在许多组织和细胞中都被检出，例如心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、前列腺、皮下脂肪、动脉血管。雌激素受体的分布2.3ER信号通路模式2.3.1nER介导的信号通路1）经典的ERE模式无配体时，nER与热休克蛋白Hsp90结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。雌二醇(E2)与ER结合后，引起ER构象变化，Hsp90游离，nER以同源或异源二聚体形式结合到靶基因ERE上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A非配体依赖的基因组模式在没有雌激素的情况下，生长因子激活的细胞内信号途径诱导nER与ERE结合以调节基因