药物生物信息学进展.pptVIP

现存药物研发模式的局限性030201在临床治疗中出现同一种药物对不同的个体具有不同的疗效，这已经成为临床用药和新药研究中亟待解决的瓶颈问题。有效率低（30%-60%）不良反应不同类型疾病及临床有效率————————————————————————————治疗领域有效率/%————————————————————————————早老性痴呆30止痛60心律失常60抑郁症62糖尿病57丙肝47肿瘤24骨质疏松症48风湿性关节炎50精神分裂症60————————————————————————————从上表中可以看出目前几类常见病的临床治疗有效率仅在40%～60%之间，肿瘤治疗的有效率更低，仅为24%。产生这种现象的原因是因为我们使用的药物从某种意义上说是一种统计学意义上的可以治疗疾病的药物，这是因为药物的开发和认证是从统计数据来证明某种药物对某种疾病具有一定的疗效。而医生也是从临床经验来判断个体的用药及剂量。因此，当一个医生对一个患者或一组患者使用某种药物时，在剂量选择上总是介于“不太高”和“不太低”之间。这样就会产生疗效不足或毒性。如下图显示：不同基因型的人群用药合理剂量代谢类型人群比例合理剂量标准剂量慢代谢者7％60U100U中度代谢者40％80U快代谢者50％160U超快代谢者3％240U因此，由于病人之间的个体差异使得同一种药物对不同的个体具有不同的疗效，这已成为临床用药和新药研究中亟待解决的瓶颈问题。参差不齐的药物临床效果把药学家引向深层次问题焦点----人体遗传因素。随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学等学科的发展，人们逐渐认识到不同个体对同一药物反应的不同大多数源于个体基因的差异，主要是由于药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点（如受体）等药物相关基因的多态性和表达水平的不同造成。由此产生了药物基因组信息学这门新兴学科。药物基因组学的概念药物基因组学（pharmacogenomics)研究人类基因组信息和药物反应的关系，利用基因组信息解答不同个体对同一药物反应存在的差异。0102药物基因组学应用到临床合理用药中，为特定人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效、缩短了病程，而且减少了毒副反应和成本。新药研究面临的第二个瓶颈问题是候选化合物难以早期确定。常规新药研究方法是化合物经药效学筛选确定后，才进行药物代谢动力学和安全性的逐项评价。其中所产生的各种不确定参数又导致反复的结构优化。据统计，当前只有不到千分之一的化合物通过初步的药效学筛选进入临床前研究，其中不到2%的化合物成为上市药物用于临床。较高的失败率主要是由于疾病发病机制、药物作用靶点和药物筛选模型的研究尚需进一步完善；许多化合物淘汰于其吸收、分布、代谢、排除和毒理学特性(ADMET)不理想。解决的思路是寻找新靶点，建立更多的高通量筛选模型，并把ADMET放在药物筛选阶段对候选化合物进行评价，预测和完善化合物的最佳结构。药物基因组信息学的发展将推动药物新靶点的发现和ADMET的方法学研究，使候选化合物的早期确定更加可靠，提高新药研究的成功率。01临床试验的费用和速度是新药研发中的第三个瓶颈问题02随着人们生活水平的提高，人们对生活质量的要求也越来越高，使得人们对于药物有效性和安全性的呼声越来越高，相应的药品注册管理法规也越来越严。由于临床试验项目增加，范围扩大，对病人检测手段提高及需要进行广泛的比较试验，使临床试验的