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分子筛选与识别
课程概述课程目标掌握分子筛选基本原理主要内容筛选技术与识别机制学习成果
第一部分：分子筛选基础筛选原理分子间特异性结合与识别技术方法从传统到现代高通量应用领域
分子筛选的定义概念解释从大量化合物中快速识别出具有特定生物活性的分子在药物发现中的重要性缩短研发周期提高成功率
分子筛选的历史发展1早期方法1950-1980：单一化合物测试2自动化萌芽1980-1990：简单自动化系统3高通量技术1990-2000：微孔板技术4现代技术
分子筛选的类型高通量筛选(HTS)机械化处理数十万样品1虚拟筛选(VS)计算机模拟评估结合能力2片段筛选小分子片段作为起点
高通量筛选(HTS)定义和原理自动化平台同时测试大量化合物优势速度快，覆盖广局限性
虚拟筛选(VS)计算机辅助筛选方法利用计算模型预测分子结合能力节省时间与成本基于结构的VS已知靶点结构分子对接技术基于配体的VS已知活性分子相似性搜索
片段筛选概念介绍筛选分子量小的片段检测技术NMR、X射线、SPR应用场景难处理靶点的药物发现
分子筛选的目标发现先导化合物确定生物活性的起始点优化已知化合物提高活性和特异性建立构效关系了解结构与功能关联
第二部分：分子识别原理1基本概念分子间特异性相互作用2作用力研究氢键、疏水作用等3应用技术结构分析与模拟
分子识别的定义概念解释分子之间通过非共价作用特异性结合的过程在生物学中的重要性酶-底物识别抗原-抗体结合药物-靶点相互作用
分子识别的基本原理锁钥原理分子间结构完全互补诱导契合模型结合过程中构象改变
分子间相互作用力共价键最强相互作用氢键中等强度，方向性强范德华力弱相互作用，普遍存在疏水相互作用水环境中非极性基团聚集
静电相互作用离子-离子相互作用带电基团之间的相互作用强度大，距离远离子-偶极相互作用带电基团与极性基团与方向有关偶极-偶极相互作用极性基团之间方向性强
π-π相互作用定义芳香环平面间电子云相互作用类型面对面堆积T型相互作用作用稳定蛋白质结构增强药物-靶点结合
分子识别的特异性结构互补性空间构型匹配化学互补性极性基团分布合理几何互补性立体构象匹配
分子识别的动力学结合动力学研究描述了分子间相互作用的速率常数，解离动力学则关注复合物分离的过程。
第三部分：分子筛选技术
生物物理学方法表面等离子体共振(SPR)实时监测分子结合动力学无需标记等温滴定量热法(ITC)测量热力学参数结合亲和力和热焓变
生物化学方法酶联免疫吸附测定(ELISA)抗原抗体特异性结合放射性配体结合实验高灵敏度检测荧光偏振技术实时监测分子结合
细胞生物学方法细胞功能筛选测量化合物对细胞功能的影响增殖抑制信号通路激活表型筛选观察细胞表型变化形态学变化标记物表达
基因组学方法RNA干扰筛选敲低基因表达CRISPR-Cas9筛选基因编辑技术功能验证表型分析
蛋白质组学方法质谱分析鉴定蛋白质-小分子相互作用分析蛋白质修饰蛋白质芯片技术高通量检测蛋白质相互作用平行测试多个蛋白质
计算机辅助方法分子对接模拟小分子与靶点结合构象药效团模型药物活性关键功能基团识别量化计算精确计算分子间相互作用能
组合化学方法组合库设计构建多样性化合物库平行合成同时合成多个化合物高通量筛选快速测试活性结构优化改善先导化合物
第四部分：分子筛选策略靶点选择确定筛选目标化合物库设计构建合适筛选集筛选实施多阶段筛选流程数据分析鉴定有效化合物
靶点选择靶点验证基因敲除/敲低动物模型验证靶点可成药性评估结构可获得性结合口袋特性选择性潜力
化合物库设计多样性库广泛覆盖化学空间1聚焦库针对特定靶点设计2片段库低分子量构件3天然产物库生物来源化合物4
筛选策略设计初筛单浓度，高通量二次筛选剂量-反应关系确证实验正交方法验证
命中化合物分析结构活性关系(SAR)分子结构与活性相关性活性基团鉴定假阳性识别泛反应性化合物荧光干扰物聚集诱导抑制剂
先导化合物优化活性增强靶点结合能力选择性减少脱靶效应药代动力学优化吸收分布代谢排泄安全性降低毒性风险
第五部分：分子识别技术
X射线晶体衍射晶体培养蛋白质-配体复合物结晶X射线照射衍射图样收集结构解析电子密度图重建相互作用分析原子水平结合模式
核磁共振(NMR)技术蛋白质-配体相互作用研究化学位移变化监测结构解析溶液状态下的分子结构动力学研究分子运动和构象变化
荧光共振能量转移(FRET)原理能量从供体荧光团转移到受体距离依赖性信号变化应用实例蛋白质-蛋白质相互作用构象变化检测酶活性监测
原子力显微镜(AFM)单分子水平相互作用研究分子间作用力直接测量力谱学应用结合-解离过程能量景观高分辨成像生物分子复合物结构
分子动力学模拟计算方法力场参数计算分子运动溶剂环境模拟显式/隐式水模型应用结合构象预测热力学参数计算
第六部分：分子筛选与识别的应
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