培训资料-临床病理学限选课课件总结.ppt

性激素与肿瘤2子宫内膜癌（endometrialcarcinoma）是女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一。好发年龄较子宫颈癌晚，平均年龄60岁左右。发病率近年来有增高趋势，在我国也明显上升。为激素依赖型疾病，与高雌激素水平有关。年龄分布绝经后50-59岁妇女最多;60%绝经后,30%绝经前;高发年龄58岁，中间年龄61岁;40岁以下患者仅占2%–5%;25岁以下患者极少。常与雌激素水平相关疾病伴存：无排卵性功血、多囊卵巢综合征、功能性卵巢肿瘤子宫体癌综合征（内膜癌的高危因素）肥胖、高血压、糖尿病、未婚、不孕、少产、绝经延迟有近亲家族肿瘤史子宫内膜癌的高危因素子宫内膜癌发病的高危因素肥胖超过标准体重的10%-20%↑2×超过标准体重的21%-50%↑3×超过标准体重的50%↑10×雌激素替代↑4.5口服避孕药↓0.5糖尿病↑2.0三苯氧胺↑7.5晚绝经↑2.4初潮早↑1.6~2.4子宫内膜癌的病理分型型为子宫内膜样的子宫内膜癌，属于激素依赖型，占子宫内膜癌的80%，与雌激素持续刺激有关，多发生在子宫内膜增生的基础上，常在早期能够得到确诊。组织学类型以腺癌为主，分化好、肌层浸润浅，对孕激素敏感，预后较好，5年生存率约为70%。型子宫内膜癌有4个主要的基因变化,抑癌基因PTEN失活伴/不伴错配修复基因(主要是MLH1、MSH2、MSH6等)异常、癌基因KRAS突变和/(或)β-catenin激活。这些基因的异常可造成PI3K通路、MAPK通路、Wnt通路的信号转导异常及微卫星不稳定(MI)等。型为非子宫内膜样的子宫内膜癌，属于非激素依赖型。此型少见，与雌激素水平关系不大，多发生在萎缩内膜基础上，好发于绝经后妇女，确诊时常常已是晚期。组织学类型以浆液性乳头状腺癌多见，分化差，肌层浸润深，早期即发生淋巴转移，预后不良，5年治愈率在25%以下。01型子宫内膜癌则以抑癌基因p53突变和癌基因HER2过度表达为主要的基因变化。0201020304长期应用外源性雌激素者子宫内膜癌发生的危险性可增加4-8倍在单用雌激素18个月后,子宫内膜增生的发生率近30%。绝经后单独应用雌激素替代治疗(EstrogenReplacementTherapy,ERT)可增加子宫内膜癌发生的危险性，子宫内膜癌发病与ERT的剂量及时间长短密切相关。与从来未用雌激素的妇女比较,应用低效雌激素药丸的妇女发生子宫内膜癌的危险性增加一倍。05使用普通雌激素药丸达5年或更长时间,发生子宫内膜细胞异常生长的危险性增加7倍,患子宫内膜癌的危险性增加2倍多。型子宫内膜癌中,有独立生物学行为的KRAS和BRAF突变、PTEN突变、β-catenin的核内表达均明显高于Ⅱ型内膜癌。01在正常子宫内膜的月经周期中,bcl-2、IGF、VEGF等增殖期的表达明显高于分泌期。证实这些基因和信号分子的雌激素依赖性。02长期单一的雌激素刺激是子宫内膜样腺癌的胞外刺激信号。雌激素直接或间接的调控基因和(或)信号分子,干预子宫内膜腺上皮的胞内信号转导、细胞周期和凋亡。03雌激素信号传导机制

基因组效应和非基因组效应

人体内雌激素有三种:雌二醇、雌三醇和雌酮雌二醇主要由卵巢分泌肾上腺皮质分泌及其周围组织转化而来卵泡早期雌二醇为30-50pg/ml黄体期大约为100pg/ml卵泡晚期为250-300pg/ml大部分雌激素在血液中以结合的形式而存在:38%与性激素结合球蛋白(Sexhormonebindingglobulin,SHBG)结合60%与白蛋白结合2%-3%游离存在雌三醇和雌酮的含量相对较低ER???的特点氨基末端的转录调控区A/B:含有配体非依赖转录激活功能区(Activationfunction-1,AF-1),可通过与辅激活因子、转录因子以及其他转录因子的相互作用,介导信号向下游传递,进而诱导应答基因的转录;多变铰链区D区:该区允许受体弯曲、旋转或构象改变,形成二聚体,并与同向或反向重复反应元件结合以发挥作用。此外,D区还包含有核定位信号(Nuclearlocalizationsignal,NLS),起着稳定DBD的DNA结合作用;C区:又称DNA结合区(DNAbindingdomain,DBD)