癌症的遗传学基础.ppt

①p53的作用主要的功能是能够激活某些特殊基因的表达，其中最重要的是P21蛋白。P21是一个CDK的抑制因子，能与G1期的Cdk-cyclin复合物结合，并抑制Cdk的活性（如CDK4/cyclinD），结果细胞被阻止在G1期直到DNA损伤被修复，然后P53和P21减少，细胞周期才能继续进行。第23页，共59页，星期日，2025年，2月5日p35p21CDK4/cyclinDE2F激活抑制磷酸化RB/E2F释放DNA复制第24页，共59页，星期日，2025年，2月5日②p53的遗传p53的活性形式是4聚体。只要一个单体分子有突变，就不能形成4聚体。等位基因中的一个突变就会使整个4聚体不能形成，呈显性遗传。p53杂合子导致癌症的频率是90-95%。第25页，共59页，星期日，2025年，2月5日（3）乳腺癌基因（Breastcancergenes）①BRCA1基因位于17q。85%的戴有一个BRCA1突变的妇女，都会由于另一个BRCA1等位基因的突变而导致乳腺癌。（与卵巢癌也有关）虽然是隐性基因，但呈显性遗传。第26页，共59页，星期日，2025年，2月5日位于13q。②BRCA2基因BRCA1和BRCA2与10%的乳腺癌有关。③BRCA1和BRCA2基因产物的作用与DNA双连断裂的修复有关。BRCA1被磷酸化后与BRCA2、mRAD51等蛋白参与DNA修复。DNA损伤也同时激活p53，使DNA停止复制。第27页，共59页，星期日，2025年，2月5日第28页，共59页，星期日，2025年，2月5日四、癌基因（oncogenes）1.原癌基因（proto-oncogenes）：正常情况下促进细胞分裂。2.癌基因（oncogenes）：原癌基因的突变形式，导致细胞分裂失去控制。3.遗传特点：只需要一个等位基因突变就可导致癌变。显性基因。第29页，共59页，星期日，2025年，2月5日4.癌基因的种类现已经发现36种多。癌基因起源物种功能srcRous肉瘤病毒鸡酪氨酸激酶信号蛋白fosFBJ骨瘤病毒小鼠转录因子sis猿肉瘤病毒猴血小板来源生长因子ablAbelson鼠白血病毒小鼠酪氨酸激酶myc鸟髓细胞组织增生病毒鸡转录因子erbB鸟红细胞组织增生病毒鸡EGF受体N-ras神经纤维瘤、白血病人GTP结合蛋白几种有代表性的癌基因第30页，共59页，星期日，2025年，2月5日5.癌基因的起源（1）第一个被发现的癌基因1910年，FrancisPeytonRous在研究记得结缔组织瘤（肉瘤）时发现：把肉瘤的提取液注射给健康的鸡后，能在健康的鸡身上诱导出同样的肉瘤。Rous认为提取液中有某种物质能够传播肉瘤！数十年后其他科学家分离到这种能引起肉瘤的病毒（Roussarcomavirus，RSV）。但Rous获得1966年Nobelprize。①Rous的工作第31页，共59页，星期日，2025年，2月5日②RSV单链RNA病毒。反转录病毒（retrovirus）。gag（病毒内壳蛋白）,pol（反转录酶）,和env（病毒外壳蛋白）能感染鸡，但不能引起肿瘤。第32页，共59页，星期日，2025年，2月5日③RSV的生活史基因组RNA反转录成DNA,插入宿主基因组中成为前病毒，转录出RNA并合成外壳蛋白，组装成新的病毒颗粒。第33页，共59页，星期日，2025年，2月5日动画演示反转录病毒的生活史反转录病毒的复制反转录病毒的转录第34页，共59页，星期日，2025年，2月5日④RSV的基因组线性RNA。LTRU5gagpolenvU3LTR正常RSV基因组包含:gag（病毒内壳蛋白）,pol（反转录酶）,env（病毒外壳蛋白）三个基因。两头各有一个LTR(长末端重复)⑤RSV引起肿瘤的原因：v-src第35页，共59页，星期日，2025年，2月5日能够引起肉瘤的RSV基因组中还有一个v-src基因。这是引起肉瘤的基因。也是第一个发现的癌基因。1977年，MichaelBishop和HaroldVarmus在鸡和其他生物的正常细胞中发现了v-src基因的同源基因，称为c-src。Thelandmarkdiscoveryshowedthatcancermaybeinducedbytheactionofnormal,ornearlynormal,genes.LTRU5gagpolenv