药物对肝脏的毒性作用.ppt

山梨醇脱氢酶一般认为，SDH常在急性肝炎的黄疸前期或肝炎早期升高，发病1周后达到峰值，升高幅度大致与转氨酶相平衡，恢复到正常范围的时间较转氨酶(ALT，AST)为早。因此，它对肝炎的早期诊断有很大的价值。第63页，共72页，星期日，2025年，2月5日实验性肝损伤模型常用的实验动物模型主要有化学性肝损伤模型、免疫性肝损伤模型、酒精性肝损伤模型等。

一、化学性肝损伤动物模型

经典的动物模型常用四氯化碳、氨基半乳糖(D-gal)、醋氨酚建立。第64页，共72页，星期日，2025年，2月5日?四氯化碳?四氯化碳进入体内后，在肝细胞内质网中经细胞色素P450依赖性混合功能氧化酶的代谢，生成活泼的三氯甲基自由基和氯自由基。这些自由基可与细胞内和细胞膜的大分子共价结合，使线粒体膜的脂质溶解，从而影响线粒体的结构和功能，使酶蛋白质合成减少，造成酶的破坏，因而影响代谢功能和能量的生成，致使肝细胞变形、坏死。第65页，共72页，星期日，2025年，2月5日同时，四氯化碳抑制了细胞膜上Ca2+泵的活性，大量Ca2+内流，堆积于细胞内。酶的功能丧失、细胞膜脂质过氧化、胞浆Ca2+浓度升高，将引起糖、脂肪、胆色素等代谢障碍，肝解毒功能障碍，磺溴酞钠滞留，迅速出现肝脂肪化及坏死等形态学变化即导致肝细胞损伤。同时胞浆内转氨酶渗入血液，血清转氨酶明显升高。

第66页，共72页，星期日，2025年，2月5日二、免疫性肝损伤模型

常用的有卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)诱导的小鼠肝损伤模型，刀豆蛋白A(ConA)诱导的肝损伤模型。

第67页，共72页，星期日，2025年，2月5日免疫介导型肝损伤第68页，共72页，星期日，2025年，2月5日（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物第31页，共72页，星期日，2025年，2月5日（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏特点可逆；不引起肝细胞坏死第32页，共72页，星期日，2025年，2月5日分类大泡脂肪变性：脂质以空泡形式积聚在胞浆中，呈大而清楚的空泡，如乙醇等微泡脂肪变性：呈许多小空泡，如四环素、丙戊酸钠等第33页，共72页，星期日，2025年，2月5日酒精性脂肪肝空泡示脂肪滴第34页，共72页，星期日，2025年，2月5日脂肪变性原因1）由于高脂肪饮食、高脂血症以及外周脂肪组织分解增加导致游离脂肪酸输送入肝细胞增多。2）肝细胞合成甘油三脂能力增强或从碳水化合物转化为甘油三脂增多，或肝细胞从肝窦乳糜微粒,残核内直接摄取甘油三脂增多。第35页，共72页，星期日，2025年，2月5日3）线粒体功能障碍导致肝细胞消耗游离脂肪酸的氧化磷酸化以及β氧化减少。4）极低密度脂蛋白(VLDL)合成及分泌减少导致甘油三脂转运出肝细胞发生障碍。第36页，共72页，星期日，2025年，2月5日β氧化脂肪酸在一系列酶的作用下，在α碳原子和β碳原子之间断裂，β碳原子被氧化成羧基，生成含有两个碳原子的乙酰辅酶A，和较原来少两个碳原子的脂肪酸。每次氧化从β碳原子开始，故名。第37页，共72页，星期日，2025年，2月5日第38页，共72页，星期日，2025年，2月5日（三）胆汁淤积（cholestasis）概念：肝细胞对胆汁的排泌障碍或肝内外胆管通道梗阻使胆汁流入十二指肠量减少以致胆汁成分反流入血液的一大类综合征。生化检测：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。第39页，共72页，星期日，2025年，2月5日胆盐胆汁中的胆盐有很多功用，能帮助人体消化和吸收脂肪，可使脂肪成为极小的微滴，增加脂肪与酶的接触面积，有利于脂肪的分解和吸收，促进维生素A、D、E、K随脂肪的分解产物一起吸收，能刺激肠道的蠕动功能，抑制肠道细菌的生长，可促进胆固醇的溶解。第40页，共72页，星期日，2025年，2月5日原因：肝内外胆管通道障碍；胆汁形成与分泌障碍药物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等第41页，共72页，星期日，2025年，2月5日（四）肝脏血管损伤损害部位：血管内皮细胞损害后果：血流受阻，引起组织缺氧举例：肝静脉闭塞病变：茶叶中吡咯双烷类生物碱、抗肿瘤药达卡巴嗪、口服避孕药肝紫癜：肝组织出现大而充满血液的空腔。同化激素第42页，共72页，星期日，2025年，2月5日肝紫癜肝窦与中央静脉连接部受阻引起肝窦扩张，或肝细胞先有坏死或肝窦屏障