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输液产品灭菌工艺的选择原则国家药品审评中心应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）。例如：氯化钠大输液。如产品不能耐受，可采用残存概率法(8≤F012)，但均应保证产品灭菌后的SAL不小于6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。国家药品审评中心*国家药品审评中心*中国药典1995版，无菌检查采用直接接种法，样品数为2个，从2000版开始增加到20个100℃灭菌时，标准灭菌时间Fo达8时，需1000分钟，即近17个小时，产品会受到破坏。以上Z取10.经典的LVP产品，还不是很容易生产好，这就要好好考虑原因，寻找解决方案国家药品审评中心注射剂的无菌保证

与工艺研究国家食品药品监督管理局

药品审评中心黄晓龙

2008.10药品管理法与药品生产国家药品审评中心2001年2月28日修订的《药品管理法》第十条，经修订后明确要求：“药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，…。改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。”生产工艺的源头：药品研发中经工艺研究与验证获得的申报工艺目录国家药品审评中心2注射剂的无菌3相关知识简介1注射剂的特点5总结4注射剂的无菌保证工艺研究一、注射剂的特点国家药品审评中心不通过人体固有的保护屏障，直接进入血液起效快、安全性要求高。无菌严格控制热原及杂质12历史的教训：二、注射剂的无菌国家药品审评中心1970-1975年，美国因输液污染导致败血症400多起，但问题产品全部通过了无菌检查。2006年，安徽华源的“欣氟”事件：灭菌工艺与无菌检查无菌检查的局限性国家药品审评中心方法本身是否经过充分验证——05版药典的新要求。检测结果有无代表性。抽检，样本数一般为20/批。样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的概率遵循二项式定律（泊松分布）通过无菌检查的概率P=(1-q)n式中：q为批产品污染率n为样本数计算实例国家药品审评中心假设当某批药品的实际染菌率为5%时，如果根据通常取样的数量为20支，则该批药品通过无菌检查的概率P=(1-q)n=（1-0.05）20=0.359即有35.9%的可能性，该批药品将会被判定为无菌。无菌检查特性数据表国家药品审评中心编号污染率通过无菌检查的概率n=1n=2n=4n=10n=15n=20n=30001595908160463621090816635211231585725220944208064411141577.6422.36560.1%5%中国药典现取样数为：20，如污染率为5%，从曲线得，检出概率为64%。国家药品审评中心如何保证注射剂无菌合格呢？质量控制的三种模式国家药品审评中心检验控制质量（QualitybyTest）不够全面01生产控制质量（QualitybyManufacture）将质控延伸到生产环节02设计控制质量（QualitybyDesign，QbD）全方位的控制、发展的方向03三者互为补充，后者包括前者04保证注射剂无菌的措施国家药品审评中心研究阶段研究设计出符合无菌要求的产品（包括合适的剂型、灭菌工艺、包装材料）——前提与源头生产阶段批产后应严格按照研究验证后的工艺进行生产三、相关知识简介国家药品审评中心D值（微生物的耐热参数）：在一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间，以分钟为单位。一般小于1分钟。F0值：产品在121℃下的标准灭菌时间。灭菌率L：某温度下灭菌1分钟所对应的F0值。国家药品审评中心Z=10℃时，不同温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间温度（℃）灭菌率L灭菌时间（分钟）1211.001.001200.7941.2591150.2513.9841100.07912.6001050.02540.0001000.008125.00湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。过度杀灭法国家药品审评中心BDACF0不低于12以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段适用于热稳定性好的产品无菌保证值不小于6残存概率法国家药