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强心药物左西孟旦的合成综述

左西孟旦是新一代钙增敏剂类强心药物，具有独特的双重作用机制，其在临

床上得到越来越广泛的应用，市场前景广阔，本文综述了左西孟旦的合成方法，

并对各种方法进行了比较分析，总结出各自的优缺点。

标签：强心药物；左西孟旦；合成

1以乙酰苯胺为原料

Kato[3]等人以乙酰苯胺为原料,经傅克酰化反应得到4-丙酰基乙酰苯胺，再

与甲醛进行Mannich反应、季铵化、氰化、水解、环合反应制得关键中间体1（6-(4-

氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮）。国内张丽娟[4]采用该路线得到关键

中间体1后，再采用L-酒石酸进行拆分、重氮化反应、与丙二腈加成得到目标

产物左西孟旦，总收率为18.4%。该路线需使用毒性较强的氰化物和昂贵不易得

的碘甲烷，缺乏实验操作性和经济性。

孟繁浩[5]等人以乙酰苯胺为起始原料，与丙酰氯在二硫化碳，无水AlCl3

条件下，搅拌回流反应后得到4-丙酰基乙酰苯胺，经溴化后得到4-（2-溴丙酰基）

-乙酰苯胺，再与丙二酸二乙酯在氢化钠条件下缩合，再经脱羧，环合得关键中

间体1，再经拆分、重氮化、加成反应得目标产物，总收率达18.9%。该工艺避

免了使用剧毒品氰化钾和价格较高的碘甲烷，但合成过程中使用易燃易爆的二硫

化碳和氢化钠，强腐蚀性的溴和较昂贵的二苯醚为溶剂，不利于工业化生产。

郑士才[6]等人以乙酰苯胺与2-氯丙酰氯为起始原料，经傅克酰化，缩合，

水解脱羧及环合得到关键中间体1。该路线与路线一、二相比减少了一步反应，

不用氰化物、溴、氢化钠等危险有害物质，简化了操作，降低了成本，适合工业

化生产，收率64.6%（中间体1的收率）。

许佑君[7]等人以乙酰苯胺和3-氯-2-甲基丙酰氯为起始原料，在AlCl3的催

化反应下得到4-(3-氯-2-甲基丙酰基)乙酰苯胺，再在碱性条件下与氰化物反应，

水解，环合得到中间体1。该合成路线较短，反应条件温和，但3-氯-2-甲基丙酰

氯来源困难，且需使用剧毒物质氰化物。

FrancisJ.[8]等人以乙酰苯胺和康柠酸酐为起始原料经酰化反应、还原、环合

和水解等反应得中间体1，该合成路线比较短，但是反应原料康柠酸酐价格较贵，

同时锌还原还无法用于大规模的生产使用。

另有报道：Franklin[9]等以乙酰苯胺和光学纯的（R）-(-)-2-氯丙酰氯为起始

原料，通过傅克酰化反应、水解脱羧、烃基化、钯碳催化氢化、脱羧、环合合成

具有光学活性的中间体2，该路线与传统的拆分方法相比节约了原料，具有一定

的经济性，但路线中需使用性质不稳定和昂贵的氢化钠，以及需要柱层析来进行

后处理，陈桂荣[10]对该路线进行条件优化，使用甲醇钠替代氢化钠，使用重结

晶方法替代柱层析，收率略低于文献，但简化试验操作，提高了试验安全性。

2以氯苯为起始物料

Austel[11]等人报道，以氯苯为起始原料，经酰化反应、羰基α-位溴代、烃

化、水解、脱羧、氨化、环合等反应得关键中间体1。该合成路线较长，且存在

氨化反应需要使用高压釜，反应条件比较苛刻。

3以衣康酸为原料

孙建[12]等人以衣康酸为原料，与甲醇酯化反应生成β-衣康酸单甲酯，再经

催化氢化生成3-甲基琥珀酸单甲酯，然后与氯化亚砜反应生成酰氯再与乙酰苯胺

反应生成3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯，生成物经过水解，环合，得到关键中

间体1。该反应路线，6步反应总收率为65.7%，改进后的方法具有收率高﹑操

作简单及反应条件温和等优点。

综上所述,现有的左西孟旦的合成路线基本上是以合成中间体1或具有光学

活性的中间体2为目标，而合成的难点在于:4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基的引入，如

何经济合理的解决该问题，将是左西孟旦工业化的关键，另外，现有的光学活性

的关键中间体2的合成方法主要为通过L-酒石酸或D-酒石酸拆分关键中间体1

而来[5，13]，其经济性有待于提高，期待能够通过手性合成的方法解决该问题。

参考文献：

［1］程小敏,马淑梅.左西孟旦治疗心力衰竭的临床应用及安全性评价［J］.

实用药物与临床,2009,12(2):125－126.

［2］常翠娥,史爱欣,胡欣,等.新型钙增敏剂的研究进展［J］.中国新药杂志，

2010，19(1):28-32.

[3]KatoT,KiyamaM,OsawaM.Prepa