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CMC基毒控制策略制定及研究流程管理规范

2025.07

汇报目录

1基因毒性杂质

2基毒杂质的控制策略

3CMC基毒研究工作组制度

1.1基因毒性杂质——立法基础及依据

基因毒性杂质具有异常的毒性，其限度控制范围不在ICHQ3A、Q3B相关杂质指导原则的

讨论范围内，故需要单独成文予以讨论。

2007年EMA遗传毒性杂质限度指南

2008年FDA行业指南（草案）：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质：推荐方法

2011年9月ICHS2：人用药物的遗传毒性试验和数据解释。

2015年ICHM7R1评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险

2020年ICHM7QAs评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险的问答

2020年11月CDE化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）

2020年12月31日生效的2020版《中国药典》第四部9306遗传毒性杂质指导原则

2021年2月FDA人用药品中亚硝胺类杂质的控制

随着2017年中国正式加入ICH成员国，到2019年CDE发布对ICHQ系列指导原则转化实施

建议，我国的药品研发法规或指导原则逐步向ICH靠拢。

本sop主要基于ICHM7、ICHS2及相关文献，法规解读（QA）等，以期规范公司CMC基

毒控制策略制定及研究的工作流程，保证CMC项目基毒研究策略合理、准确、符合法规、注

册要求，相关工作流程及时、高效、职责明确。

1.2基因毒性杂质——定义

•遗传毒性致癌物（Genotoxiccarcinogen）进入细胞后引起机体遗传物质

改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物

•非遗传毒性致癌物（Nongenotoxiccarcinogens）也称外遗传性致癌物

（Epigeneticcarcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主

要是促进细胞过度增殖。促癌剂、免疫抑制剂、石棉、激素。（Ames-）

•非遗传毒性致癌物不在M7适用范围之内。

•直接致癌物（Directcarcinogens）不需体内代谢活化，直接与细胞生物

大分子（DNA，RNA）作用而诱导细胞癌变（氮芥类、酰氯类）。

•间接致癌物（Indirectcarcinogens）进入机体后需经细胞内微粒体混合

功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性（多环芳烃、芳胺等）。

•后两种者均在M7的适用范围之内。

1.2基因毒性杂质——定义

•基因毒性杂质（GenotoxicImpurity,GTI）：指能直接或间接损伤细胞

DNA，产生致突变（致癌性不确定）作用的物质，也叫遗传毒性杂质。

•警示结构（Alertingstructure）：化学结构中含有某些特殊基团或亚单

位。这些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力。一旦与遗

传物质发生反应，则会诱导基因突变或者导致染色体重排/断裂，因此具

有潜在的致癌风险,也称为潜在基因毒性杂质(PotentialGenotoxic

Impurities，PGIs)

非遗传性致癌物直接致癌物间接致癌物致突变杂质

遗传毒性致癌物

关注队列（COC）

基因毒性杂质GTI

1.2基因毒性杂质——定义

•警示结构

1.3基因毒性杂质——分类

表1基毒杂质的分类

分类定义质控建议

1已知致突变致癌物控制在化合物特定的可接受限度以下

致癌性未知的已知致突变物（细菌诱

控制在可接受限度（合适的）以

变呈阳性，无啮齿动物致癌性TTC

2Ames*下

数据）

控制在可接受限度