生物制品毒理评价的特殊性.pptxVIP

生物制品药理毒理研究

的特殊性

主要内容适用范围生物制品的特点研究和资料要求的特殊性结语参考文献

经不同表达系统（细菌、昆虫、酵母、植物和哺乳动物细胞）制备的产品——ICH/S6适用范围生物制品

蛋白质和多肽衍生物单克隆抗体疫苗基因和体细胞治疗采用不同表达系统制备的蛋白质和多肽激素生长因子和细胞因子重组血浆因子酶和受体融合蛋白适用范围适用范围

药理研究预测药物的有效性，是开展临床试验的基础毒理研究预测药物的临床不良反应临床试验的设计依据利弊权衡的支点之一指导患者用药生物制品的特点药理毒理研究的目的

主要药效学01长期毒性04一般药理学02遗传毒性05急性毒性03生殖毒性06致癌性07药代动力学08生物制品的特点09药理毒理常规研究项目

生物制品的特点来源于生物体免疫原性多功能性种属特异性体内降解生物制品与药理毒理研究相关的特点

药理作用的放大或延伸：生物大分子由于空间位阻的关系，一般仅与特定受体/抗原发生直接反应重组人红细胞生成素：红细胞比容异常重组人胰岛素：犬血糖下降生物制品的特点生物制品的安全性担忧

生物毒性：对辅助生理途径（Secondaryphysiologicalpathways)的刺激可能来源于抗原抗体反应、细胞因子释放等重组人干扰素γ：形成免疫复合物导致肾小球肾炎重组人白介素2：刺激淋巴细胞导致肝细胞坏死生物制品的特点生物制品的安全性担忧

杂质或污染物引起的毒性宿主蛋白病毒污染残余DNA……1生物制品的特点2生物制品的安全性担忧

毒理学4药代动力学5原则1相关动物2药效学3不同类别生物制品的关注重点研究和资料要求的特殊性6研究和资料要求的特殊性

研究和资料要求的特殊性研究原则灵活性（Flexible）具体问题具体分析（Case-by-case）以科学为基础（Science-based）12研究和资料要求的特殊性

研究和资料要求的特殊性03申报资料的组织和整理应服从于产品特点和注册法规的要求常规化学药的试验方案和方法不一定适用于生物制品0102对产品特点的认识，对注册法规和技术要求的理解是成功注册的关键研究和资料要求的特殊性

相关动物：受试物在此类动物上，由于受体或抗原表位的表达，能够产生药理活性。由于很多生物制品的生物活性与种属/组织特异性有关，药理毒理研究应使用相关动物。不相关动物进行的试验很难反映人体的反应，易产生误导。01小分子化学药物通过代谢来判断相关动物02研究和资料要求的特殊性03相关动物的选择

体外结合（Binding)/细胞功能试验常用来筛选相关动物。通常需要克隆、表达和纯化人和多种动物的药物靶点。不同动物之间蛋白质之间的同源性只能作为鉴别相关动物的起点，而不是结论。灵长类动物由于与人体相对接近，能够产生类似的药理活性，常被选为相关动物。研究和资料要求的特殊性相关动物的选择

转基因动物模型在组织中表达外源基因高血压糖尿病早老性痴呆乳腺癌……01研究和资料要求的特殊性02相关动物的选择

相关动物的选择同系分子在相应的动物模型中能够产生的药理活性与人源蛋白在人体中的活性相同。当药物在常用试验动物中均不产生药理作用时采用的试验方法。重组鼠干扰素γ在小鼠中表现出重组人干扰素γ在人体中相似的毒性反应。Infliximab（抗TNF单抗）仅与人和黑猩猩的TNF发生反应，在非临床评价中采用同源抗小鼠TNF抗体。研究和资料要求的特殊性

在只能找到一种相关动物，或对药物的生物学活性已十分了解的情况下，采用一种相关动物进行毒理学试验是可行的。小分子化学药物一般要求采用两种动物（一般为大鼠和犬）进行毒理学研究研究和资料要求的特殊性010302相关动物的选择

研究和资料要求的特殊性小分子化药一般在动物模型上有明确的量效关系相关动物的选择可能难以找到剂量-反应关系重组人干扰素γ在小鼠体内的抗肿瘤转移的量效关系呈钟形12药效学

一般药理学探索药物对药效学靶点以外的组织器官的功能的影响，重点包括中枢神经、循环和呼吸系统。以往细胞因子类生物制品在临床上已发现广泛的不良反应：心血管系统、神经系统等采用相关动物在长期毒性试验中考察相关参数使用体外试验化药通常采用啮齿类动物和犬研究和资料要求的特殊性

小分子化药的急性毒性试验一般在两种动物中进行，主要表现为化合物的毒性1研究和资料要求的特殊性2描述剂量-反应关系和动物的毒性反应，确定无毒性反应剂量（NOAEL)。生物制品的急性毒性主要表现为药理作用的放大。一般仅采用相关动物进行。3急性毒性试验

长期毒性试验试验设计试验设计应考虑临床用药方案，适应征和用药人群外。由于生物活性主要受体/抗原介导，对表达受体/抗原的细胞的分布和功能的认识会影响到试