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基于肠道菌群探讨中医药治疗左右半结肠癌的研究现状

朱嘉峰刘杰孙钰

[摘要]?肠道菌群具有免疫调节、参与糖类及蛋白质代谢、抵御感染等作用，在结直肠癌（colorectal?cancer，CRC）的发生发展中发挥重要作用。中医药作为现阶段抗肿瘤治疗的补充手段，可通过调节肠道菌群抑制CRC进展。本文基于肠道菌群探讨中医药治疗左右半结肠癌的研究现状，旨在为中医药防治左右半结肠癌提供依据。

[关键词]?中医药；左右半结肠癌；肠道菌群；活性成分

[中图分类号]?R273????[文献标识码]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.025

1??肠道菌群与CRC的发生发展

按照肠道菌群对宿主发挥的作用，可将其分为益生菌、条件致病菌和致病菌3类。益生菌作为肠道优势菌群，对宿主的代谢、免疫等起积极作用，在抑制CRC侵袭方面发挥显著作用[3]。条件致病菌和致病菌丰度的增加会促进致癌代谢物的产生，引发癌变或肿瘤进展。较为理想的肠道菌群状态是益生菌占优势地位。

1.1??肠道菌群通过炎症反应影响CRC

炎症因子可调节细胞功能，其通過作用于肠道上皮细胞影响CRC的发生发展。白细胞介素（interleukin，IL）-6通过激活信号转导及转录活化因子3信号通路促进CRC进展[4]。具核梭杆菌产物与髓样细胞Toll样受体结合可促进IL-6等炎症因子的释放，激活核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）和信号转导及转录活化因子3信号通路，促进血管内皮生长因子的表达，加速血管新生，促进肿瘤细胞的增殖与侵袭[5]。相反，IL-10可通过抑制黏膜中促炎性细胞因子的生成，改善肠上皮屏障功能[6]。双歧杆菌属、副拟杆菌属等益生菌能增加结肠组织中IL-10的水平，抑制NF-κB等信号通路，减少上皮间质转化，从而抑制肿瘤细胞的增殖[7]。

1.2??肠道菌群通过代谢调节影响CRC

1.3??肠道菌群通过免疫调节影响CRC

肠道菌群可与免疫调节细胞相互作用，影响肠黏膜上皮的动态屏障功能，菌群失调会诱导结肠组织发生异常免疫反应，减弱肠上皮屏障功能，形成有利于CRC发生发展的免疫微环境。无菌小鼠实验研究证实，肠道菌群的缺乏会导致小鼠血清免疫球蛋白G水平降低，辅助性T细胞和调节性T细胞（regulatory?T?cell，Tr细胞）之间的平衡被打破，外周诱导的Tr细胞数量显著减少[11]。CD4+FoxP3+Tr细胞在肠黏膜上的数量显著高于其他器官，肠道菌群可影响CD4+FoxP3+Tr细胞的生成，并对宿主的免疫稳态起重要作用[12]。脆弱拟杆菌可产生多糖A，并被Tr细胞的Toll样受体2识别，诱导Tr细胞活化，发挥抗肿瘤作用[13]。相反，具核梭杆菌可抑制CD4+Tr细胞活性，诱导CRC中的T细胞凋亡[14]。同时，具核梭杆菌通过其表面的成纤维细胞激活蛋白2与T细胞免疫受体结合，抑制T细胞和自然杀伤细胞的功能，并与癌胚抗原相关细胞附着分子结合，抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，保护CRC细胞免受免疫细胞的攻击[15]。

2??左右半结肠癌肠道菌群差异

不同原发部位CRC患者的临床表现和基因表达存在差异。左半结肠癌患者多表现为排便习惯发生改变、便血及肠梗阻等，常见p53等基因突变；右半结肠癌患者多表现为贫血等全身消耗性症状，常见DNA不匹配修复相关基因突变[16]。因此，部分研究将左半结肠癌和右半结肠癌视为不同的肿瘤。从解剖学血液供应角度分析，左半结肠和右半结肠分界点位于横结肠近脾曲左侧1/3处，但临床常将脾曲作为其分界点的划分标志[17]。

肠道菌群主要包括四大类常见菌门，即厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线菌门。研究表明，右半结肠至左半结肠肠道菌群丰度呈逐渐增加趋势[18]。Zhong等[19]研究发现，拟杆菌和脆弱拟杆菌分别表达于结肠的左侧和右侧。右侧结肠样本中的菌群分布具有较小的侵入性和危害性；而产气荚膜梭状芽胞杆菌和具核梭杆菌等在左侧结肠中高度富集，这可能与血管内皮生长因子表达有关，易促进CRC进展。Kim等[20]研究表明，右半结肠癌患者的生物膜更丰富，消化链球菌属、普氏菌属、月形单胞菌属、梭杆菌属的表达富集，右半结肠癌患者的预后较差可能与梭杆菌属富集相关；相反，左半结肠癌患者中埃希氏杆菌属、志贺氏菌属、纤毛菌属的表达富集。

3??中医药与肠道菌群

中医认为“正气存内，邪不可干”。胃主受纳，脾主消磨，饮食水谷入胃，在脾中转化成精微物质是正气生成过程。同时，胃主降浊，脾主升清，胃逆则使浊气上填，仓廪不纳，脾陷则使清气下郁，水谷难消。脾胃功能失常导致气机停滞而使正气无法正常疏布于全身，导致疾病的发生。以现代医学角度理解，饮食水谷在胃肠道中消化吸收的过程依赖于肠道菌群的调节。在中医药治疗中，药物多以口服方