生物信息学 蛋白质结构预测学习资料.pptVIP

*************（2）二硫键当两个半胱氨酸残基中的巯基相互靠近时，它们可以被氧化而产生共价的二硫键，从而将在蛋白质一级结构中可能相距很远的残基交叉连接起来。二硫键是蛋白质中唯一非骨架原子的共价交联结合，它们对稳定蛋白质的折叠起着非常明显的作用。影响三、四级结构的几类作用力：（3）活性结构与最稳定结构由于蛋白质折叠过程中的自由度非常大，因此一般不可能评价蛋白质的天然状态是不是实际中最稳定（能量最优）的构象。但是，自然选择很明显会选择既有活性又有稳定性的蛋白质。如果蛋白质一级结构中的突变降低了蛋白质的稳定性，在进化中就会产生不利因素，那么在选择的时候这些突变体就会被剔除。影响三、四级结构的几类作用力：Levinthal悖论1968年，C.Levinthal在他的一篇论文中指出，即使一个多肽链的长度不长，它可能采取的折叠方式也非常多。如果要对一个多肽的所有可能出现的构象进行随机搜索，那么可能要花费很多年的时间。这个发现被称为Levinthal悖论。100残基蛋白质?198个可旋转的Φ和Ψ角?3的198次方种构象Levinthal悖论Levinthal悖论认为蛋白折叠的过程是从未折叠的状态开始，然后逐渐经过一系列越来越稳定的中间态，最终折叠成蛋白质的天然状态。至于这样的折叠途径是否最终在构象的能量处于全局最小点时结束，目前还有很多争论。蛋白质折叠模型1.启发式模型2.疏水塌缩模型3.成核-凝聚-生长模型HydrophobiccollapseheuristicmodelrearrangementDiffusion/collisionpropagationNucleationmodel蛋白质折叠建模算法（1）???网格模型（2）???去网格模型（3）???能量函数和优化网格模型H-P（疏水-极性）模型：该模型有三种简化：（1）蛋白质中各个氨基酸残基的α碳原子都位于二维网格或三维网格的格点上；（2）疏水作用是蛋白折叠中唯一的重要因素；（3）通过计算疏水残基接触的数目代替构象的能量计算。虽然这样的处理非常简单，但是通过H-P模型的计算分析，能够发现蛋白质折叠的一些机制。网格模型H-P模型是基于疏水残基接触来进行打分的。除了多肽链中相邻的疏水残基之外，每一个相互靠近的疏水接触对能量的贡献都设为-1，最优的构象就是所有可能的构象中具有最多疏水接触的那个构象。上图中二维和三维构象的得分都是-4。黑色为疏水残基，白色为极性残基。N端为1号残基，位于(0,0)处，下一个位于(1,0)处。去网格模型如果在蛋白质模型中取消氨基酸定位于网格点的限制，那么蛋白模型就可以更真实地模拟出蛋白的实际构象。如果采取完整骨架模型，并将模型中的phi角和psi角的取值范围定义为Ramachandran图中所用允许出现的phi角和psi角的值，那么这种去网格折叠模型模拟出的小多肽的构象与实验测出的真实构象会非常接近。去网格模型的误差通常用预测构象和实际构象中α碳原子的均方根偏差(RMSD)来计算。α碳原子的RMSD是指当预测构象和实际构象重叠在一起时，两种构象中每个α碳原子位置的Euclidean平方距离的总和。去网格模型随着蛋白模型与实际情况越来越相符，模型的复杂性也越来越大。可以只考虑α碳原子，也可以考虑所有的骨架原子，甚至所有的骨架原子和侧链原子。侧链也可以考虑刚性、半柔性和完全柔性。去网格模型侧链刚性侧链：X-射线晶体结构中每种氨基酸出现最多的构象；半柔性侧链：可以采用类似的经验性方法得到；从一系列的X-射线晶体结构得到侧链的多种构象，形状类似的为一组。每一组的平均构象称为一个旋转异构体。在半柔性模型中，每个侧链的构象可以采用任意一种最常出现的旋转异构体(rotamer)。除了要考虑疏水作用，蛋白折叠的能量函数中还要考虑到氢键、二硫桥的形成、静电作用、范德华力以及溶剂作用。由于这些力中每一个力的相对作用还很难通过实验来计算，因此寻找一个合适的蛋白折叠复合能量函数仍然是一个研究热点。我们可以通过理论方法，针对范德华力、氢键、溶剂、静电和其它力对一个已折叠蛋白总体稳定性的相对作用来建立能量函数。它的目标是得到一个近似的能量函数或者力场，那些已知结构的蛋白质结晶构象在这个能量函数中处于一个最小能量的状态。例如：ΔG=ΔGvanderwaals+ΔGH-bonds+ΔGsolvent+ΔGcoul