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第十九章中枢神经系统药物的药物代谢动力学

前言中枢神经系统药物:镇静催眠药抗癫痫药抗抑郁药抗精神病药麻醉药等。

第一节镇静催眠药1、巴比妥类2、苯二氮卓类(最常用)3、其她类苯二氮卓类,较巴比妥类安全,即使大剂量也不产生麻醉与中枢麻痹。其药物代谢动力学受年龄、疾病状态、合并用药得影响较大,如肝脏疾病及老年人中CYP酶对此类药物得代谢能力明显降低,容易在体内蓄积,临床应用中常需要监测血药浓度。

地西泮【体内过程】吸收存在肝肠循环,脂溶性高,易透过血脑屏障与胎盘屏障。活性代谢产物去甲西泮半衰期长(t1/2约80小时),消除慢,也存在肝肠循环,长期使用可致蓄积性中毒。分布地西泮血浆蛋白结合率在成人约为99%,地西泮在肝脏得消除与其蛋白结合率有关,临床肝病患者起始剂量通常为常规剂量得1/3。代谢地西泮主要经肝脏CYP酶代谢,主要参与酶:CYP2C19与CYP3A4。排泄肾排泄。

地西泮【药物代谢动力学】二室模型t1/2为20-80小时。肝功能不良、严重肾功能不良者可使地西泮得t1/2明显延长,慎用、监测血药浓度。【体液药物浓度测定】【药物代谢动力学得药物相互作用】1、CYP酶抑制剂与地西泮合用,可使地西泮t1/2增加,血浆清除率降低。如西咪替丁。2、结核三联用药(异烟肼、利福平、乙胺丁醇)可使地西泮得清除率增加,因利福平就是肝药酶诱导剂。3、静脉注射肝素,因其与地西泮竞争血浆蛋白,可使地西泮游离药物浓度增加150%-250%。

第二节抗癫痫药苯巴比妥【体内过程】1、吸收口服或肌注。2、分布体液中苯巴比妥得浓度依赖于体液PH以及蛋白浓度高低。易透过胎盘屏障。3、代谢与排泄主要经肝脏代谢及肾小管分泌清除。尿液PH可影响肾小管对苯巴比妥得重吸收,PH增加能促进药物排泄。

苯巴比妥【药物代谢动力学】一般情况下,苯巴比妥临床控制癫痫发作得有效血药浓度为10-35微克/毫升。【体液药物浓度测定】【药物代谢动力学得药物相互作用】1、本身为肝药酶诱导剂,长期用可产生耐受性。2、苯巴比妥与地西泮等合用,可增强其镇静、催眠作用。3、CYP酶抑制剂(如丙戊酸那)可使苯巴比妥得血药浓度升高。

苯妥英钠强碱性,刺激性大。【体内代谢】1、吸收口服,静脉注射。碱性强,故不肌注。2、分布3、代谢肝脏代谢4、排泄碱化尿液能促进排泄？【药物代谢动力学】治疗浓度10-20微克/毫升,血药浓度＞40微克/毫升发生中毒,致死浓度＞100微克/毫升。本药药动学个体差异大,应进行TDM。

苯妥英钠【体液药物浓度测定】1、分光光度法2、气相色谱法3、高效液相色谱法可同时测多种抗癫痫药物。【药物代谢动力学得药物相互作用】CYP酶抑制剂,如异烟肼、氟康唑,可使苯妥英钠t1/2延长,血药浓度升高,甚至发生蓄积中毒。苯妥英钠可诱导肝药酶,加速多种药物代谢,使其药效降低。保泰松、水杨酸、丙戊酸等通过竞争血浆蛋白结合部位,使血中游离苯妥英钠浓度增加,作用增强。

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案例19-1

卡马西平广谱抗癫痫药口服剂型,无注射剂。主要经CYP3A4代谢,CYP2C8与CYP1A2页参与。卡马西平具有CYP酶诱导作用。有效治疗血药浓度4-12微克/毫升,潜在中毒浓度为12微克/毫升。【药物代谢动力学得药物相互作用】

第三节抗抑郁药丙咪嗪三环类抗抑郁药肾脏为主要排泄器官。算话尿液可促进药物排泄,碱化尿液可减少其排泄？？丙咪嗪及其代谢产物地昔帕明得血药浓度与临床疗效有直接关系。研究表明,两者总浓度至少在150ng/ml以上才能产生疗效。注意:剂量加大得心脏毒性。

第四节抗精神病药典型抗精神病药如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇等。非典型精神病药如氯氮平、奎硫平、奥氮平、利培酮等,作为一线药物使用。本类药不仅能阻断DA受体,还能阻断5-HT受体。对阳性症状与阴性症状均有改善作用。锥体外系等不良反应及催乳素水平升高得程度较轻,但可能引起体重增加、糖脂代谢障碍等。

氯丙嗪

氯丙嗪主要在肺与肝脏代谢,CYP2D6位其主要代谢酶。有研究表明,CYP2D6基因多态性可影响氯丙嗪血药浓度。CYP2D6得基因型及其对酶活性得影响:CYP2D6得无效等位基因酶没有活性,即PM表型,白种人发生率较高,为20%～25%,东方人发生率较低,一般＜1%CYP2D6代谢能力减弱得等位基因酶活性减弱,即慢代PM表型或IM表型。亚洲人(包括日本、韩国、中国与太平洋岛国)含有CYP2D6*10得发生概率为33%～43%,但就是在白种人中得概率却很低,只有2%～5%［12-13］。CYP2D6代谢能力不变或增强得等位基因即UM表型。

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