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三级淋巴结构在胃癌等多种肿瘤评估及治疗中的研究进展

摘要

三级淋巴结构（TLSs）作为肿瘤微环境的关键组成部分，近年来在肿瘤研究领域备受关注。TLSs由多种免疫细胞构成，在慢性炎症刺激下形成，成熟过程分为不同阶段。其通过模拟次级淋巴器官功能，产生适应性免疫应答发挥抗肿瘤作用。在胃癌预后方面，TLSs的细胞成分、空间分布及其与其他指标联合，均有助于预测患者预后。同时，TLSs评分系统有望成为评估免疫治疗效果的指标。诱导TLSs形成的治疗策略在动物模型中已取得一定成果，但仍需关注其潜在治疗风险。笔者聚焦于TLSs形成和成熟过程、抗肿瘤作用机制及其在胃癌及多种肿瘤中的预后评估和免疫治疗预测中的价值，以及诱导TLSs形成的治疗策略。

关键词：胃肿瘤；三级淋巴结构；肿瘤微环境；预后；免疫治疗

三级淋巴结构（tertiarylymphoidstructures，TLSs）是在缺乏规范淋巴器官组织部位中后天形成的有组织的免疫细胞聚集体。TLSs在解剖学上类似于次级淋巴器官（secondarylymphoidorgan，SLO），如淋巴结、脾、扁桃体、派尔集合淋巴结和黏膜相关淋巴组织，但诱导TLSs形成提供刺激的细胞和信号传递方式并不完全相同［12］。TLSs在生理条件下不存在，而存在于慢性炎症背景下，例如自身免疫性疾病、慢性感染和肿瘤中［35］。在大多数肿瘤中，TLSs的存在与患者预后和免疫治疗的效果相关［67］。但肿瘤中TLSs形成的驱动因素以及这些结构对肿瘤内免疫应答的贡献仍不完全清楚。胃癌是全世界发病率及死亡率均位居第5的常见恶性肿瘤，发病例数约为97万/年，死亡例数约为66万/年［8］。有研究结果显示：TLSs与胃癌患者的预后和辅助治疗的效果密切相关［9］。TLSs在胃癌相关的肿瘤微环境中可能起着至关重要的作用。因此，深入了解诱导胃癌相关TLSs形成的分子机制以及其对肿瘤特异性免疫产生的影响，有助于制订针对TLSs的治疗策略，并基于TLSs预测胃癌患者的预后。笔者综述TLSs在胃癌等多种肿瘤预后与治疗策略中的研究进展。

一、肿瘤相关TLSs的形成和成熟过程

随着病理学技术的发展和肿瘤微环境研究的深入，TLSs逐渐被发现，在不同肿瘤类型中，甚至在同一肿瘤的不同区域，TLSs的构成和类型可能有所不同。TLSs主要由B细胞、T细胞、树突状细胞、滤泡树突状细胞和高内皮微静脉（highendothelialvenule，HEV）组成。在持续的慢性炎症环境中，SLO以外的免疫细胞受到炎症信号刺激，导致在非常规淋巴组织中形成TLSs。某些病理条件下，如抗原呈递细胞，识别肿瘤细胞暴露的抗原，将其递呈给适应性免疫细胞，导致免疫细胞激活和细胞因子分泌［10］。这些被激活的淋巴细胞表达淋巴毒素α，与基质细胞上表达的相应受体（淋巴毒素β受体）相互作用。淋巴毒素α亦可诱导多种趋化因子的表达，包括趋化因子（CC基序）配体19和21、趋化因子（C-XC基序）配体12和13［11］。趋化因子（C-XC基序）配体13和IL7可将淋巴组织诱导细胞招募到病变部位［12］。其中的淋巴毒素α1β2与淋巴毒素β受体结合，可能促进VEGFA和VEGFC的分泌，从而诱导HEV的形成［13］。除了上述依赖淋巴组织诱导细胞的TLSs形成途径外，趋化因子配体21和19还可诱导T细胞淋巴毒素α1β2的表达，趋化因子配体13刺激B细胞淋巴毒素α1β2的分泌，两者均可通过淋巴毒素β受体信号依赖途径从附近的HEV招募淋巴细胞进入TLSs［1415］。其他免疫细胞，如巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪细胞也在TLSs的形成和成熟过程中发挥重要作用［16］。

依据是否存在滤泡树突状细胞和B细胞的分化情况，肿瘤中的TLSs成熟度可分为3个发展阶段：（1）聚集型，密集淋巴细胞簇，但不含滤泡树突状细胞。（2）初级滤泡型：含有滤泡树突状细胞的淋巴细胞簇，但不含生发中心。（3）次级滤泡型：含有生发中心与滤泡树突状细胞的淋巴细胞簇［17］。在胃癌中可以观察到3种不同成熟度水平的TLSs，其中聚集型TLSs的比例最高［1819］。除了胃癌，TLSs在非转移性结直肠癌中也存在不同的成熟阶段［20］。Zhang等［21］的研究结果显示：在非功能性胰腺神经内分泌肿瘤中，CD4+和CD8+T细胞主要分布在小叶旁皮质，且CD4+T细胞较CD8+T细胞更具浸润性。CD20+B细胞则主要分布在滤泡中心，CD11c+树突状细胞和CD45RO+记忆性T细胞主要分布在T细胞区，部分散在分布于滤泡中心。调节性T细胞在TLSs和肿瘤组织中均很少见［2223］。Park等［24］的研究结果显示：特征性表达外周淋巴结地址素蛋白和血管地址素蛋白的HEV位于胃癌TLSs周围。