《药物化学》课件——第十二章 抗生素类药物.pptxVIP

1.β-内酰胺类抗生素概述

;;青霉素类;;一、β-内酰胺类抗生素;结构特征：

与β-内酰胺环氮原子相邻的碳原子上(稠合杂环的2位)连有一个羧基;

β-内酰胺环羰基的邻位有一个酰胺基；

β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关,而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关,旋光异构体间的活性有很大的差异。;作用机制

β-内酰胺类抗生素通过抑制黏肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌不能定型及承受细胞内高渗透压，使细菌破裂死亡

黏肽转肽酶催化活性中心存在一些能与青霉素类或头孢菌类相结合的特殊蛋白分子，产生不可逆的抑制作用，导致该酶失活。;;一、β-内酰胺类抗生素;过敏反应：

过敏原为合成、生产过程中引入的杂质，包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等，聚合程度越高过敏反应越强

外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质

内源性过敏原：来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合成高分子聚合物

交叉过敏;2.氨基苷类抗生素;由碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成;硫酸链霉素

StreptomycinSulfate;链霉素

由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖胺组成

链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床用于治疗各种结核病

结构改造对其活性无多大改变

易产生耐药性，耳毒性与肾毒性

;稳定性;链霉素水解产物链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色。;庆大霉素

庆大霉素是小单孢菌产生的混合物,包括庆大霉素C1、C1a和C2，三者抗菌活性和毒性相似,临床用其硫酸盐

为广谱的抗生素

临床上主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。

;口诀

氨基糖苷有苷键，发生水解难吸收，

毒性较大伤听力，18以下是禁忌。

链霉素可抗结核，水解链霉糖和胍；

米星卡星和庆大，也是氨基糖苷类。

;3.青霉素;天然青霉素;

青霉素G：含量最高，抗菌作用最强，供药用为其钾盐和钠盐。

青霉素V：抗菌活性较低，但较青霉素G更稳定，不易被胃酸破坏

青霉素K

青霉素N

青霉素X

青霉素F

双氢青霉素F;1.青霉素类;青霉素

Benzylpenicillin;青霉素G;;课堂活动;青霉素的过敏反应;半合成青霉素主要类型;;1.青霉素类;设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物,即在6位酰胺基的α位引入O、N等电负性原子,如非奈西林(Pheneticillin)、丙匹西林(Propicillin)和阿度西林(Azidocillin),其抗酸效果强,口服吸收良好。

;1.青霉素类;1.青霉素类;苯唑西林钠OxacillinSodium;1.青霉素类;广谱青霉素;阿莫西林;阿莫西林

Amoxicillin

;口诀

天然青霉素7种，G作用强V耐酸，

结构改造有三种，名字都叫某西林。

引入吸电子基团，非奈西林可口服；

引入空间大基团，苯唑氯唑可耐酶；

引入亲水性基团，氨苄阿莫是广谱。

;4.四环素类抗生素

;金霉素(Chlortetracycline)是1948年从Streptomycesauraofaciens(金色链丝菌)培养液中分离得到的。

土霉素(Oxytetracycline)于1950年从土壤中Streptomycesrimosus(龟裂链霉菌)培养液中分离得到。

将金霉素进行催化氢化脱去氯原子,可得到四环素(Tetracycline),随后在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵液中分离出四环素。

;作用机制及耐药性;四环素类抗生素;四环素类抗生素为酸碱两性化合物,其中C-10酚羟基及C-12烯醇羟基为弱酸性基团,pKa约为7.5;C-1~C-3为共轭的三羰基系统,酸性和乙酸相当。

四环素的碱性基团为4-二甲氨基,生产上可以和氯化氢成盐,临床上通常使用其盐酸盐。

在酸性及碱性条件下都不够稳定,易发生水解。

;pH对四环素类抗生素稳定性的影响;酸性条件:四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应,生成无活性的橙黄色脱水物脱水四环素

;在pH=2~6条件下,4-二甲氨基很易发生可逆的差向异构化,生成四环素4位差向异构体(4-epitetracycline),差向异构化产物会进一步脱水,生成脱水差向异构化产物,两者活性会减弱或消失,毒性增强。

;碱性条件:C-6羟基形成氧负离子进而分子内亲核进攻C-11,后经电子转移使C环破裂,生成具有内酯结构的异构体。

;金属离子对四环素类抗生素稳定性的影响;四环素类药物禁忌;半合成四环素类抗生素;口诀

四环素类有四环，酸碱两性也味苦，

酸性变成脱水物，也可差向