药物化学-计算机辅助药物设计.pptVIP

特点由于分子碎片法是以化学上合理的碎片作为设计的基本定位，所得到的新分子在结构上被接受，所以这一方法成为当前全新药物设计的主流软件LUDI，LEAPFROG,SPROUT,CLIX,GROW,SPLICE,GROMOL和GEMINI等SARbyNMR法1996年以Abbott实验室S.W.Fesik为首的科学家在一系列论文中报道了核磁共振法构效关系研究方法设计产生新药该方法的基本思想先测得15N标记的受体蛋白的一组1H－15N2DHSQC数据并找出相关关系然后在各等分量受体溶液中加入各种配基如果配基与受体不能作用，则HSQC谱保持不变；如果配基与受体结合，则会改变之间的局部化学环境，1H-N15相关谱图将会发生化学位移的变化一般化学位移变化越大，反映出配基与受体活性部位的结合越紧密、作用越强。从活性位移的变化与配基结构的对应关系，可以得到受体的活性部位图形。用SARbyNMR法产生配基的过程先用NMR方法筛选结合于15N标记受体各相邻受点的小分子，一旦筛选出能有效结合的分子，则继续对其类似物作筛选改变分子的浓度，用2DHSQC谱作为结合常数的参数，得出构效关系根据分析结果，优化与受体的结合将若干个小分子化合物片段结构互相连接，并测得受体与配基的复合物3D结构作结合能预测最后人工合成出这一连接而成的新的化合物。SARbyNMR法产生配基的例子其他方法Pearlman和Murcko在1993年提出的动力学算法（dynamicalgorithm），又称原子填充法（atomfilling）基于三维结构搜寻的全新药物设计（three－dimensionalstructuresearchingbaseddenovodrugdesign）蒙特卡洛全新配基生成（MonteCarlodenovoligandgenerator，MCDNLG）二、间接药物设计在受体三维结构未知的情况下，可采用间接药物设计（indirectdrugdesign）结构相似、作用类型相同、活性大小不一的一系列配基，可能会有共同的结构基础，它们能与同一受体的受点作用；因此可以在一系列配基的结构基础上，寻找它们共同的药效基团这是一种间接的药物设计方法包括3D-QSAR方法、建立药效基团模型的方法以及在此基础上的三维结构搜寻方法3D-QSAR方法Three－dimensionalquantitativestructure－activityrelationships将药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此关系设计新的化合物。药效基团模型方法Pharmacophoremodeling是对一系列活性化合物作3D-QSAR分析研究，并结合构象分析总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测得到靶物质信息，即得到虚拟受体模型（pseudoreceptormodel），以此来设计新的配基分子3D-QSAR方法和药效基团模型方法是密不可分的，由于药效基团模型中包含了药物和受体结合的三维结构信息，因此3D-QSAR方法不仅能优化化合物的结构，还能设计出新的先导化合物基于药效基团模型的三维结构搜寻方法Phamarcophorebasedthree－dimensionalstructuresearching是以药效基团模型为搜寻标准（即提问结构）来搜寻小分子三维结构数据库，得到新配基分子该法是在3D-QSAR方法和药效基团模型方法的基础上，应用三维结构搜寻方法的间接药物设计活性类似物法Activeanalogueapproach，AAA由Mashall于1979年提出又称共同模板假设（commontemplatehypothesis）或共同构象假设（commonconformationhypothesis）这一方法从一组不同结构和生物活性的配基的低能构象中抽提出关键的特征，即指定出分子之间对应的重要基团，进行各配基构象的重叠，使每个分子尽可能处于低能构象，关键特征尽可能重叠在一起，经反复叠合，找到最佳的重叠构象从这些重叠构象的范德华力表面推测得到假设的同一受体受点作用所必需的空间结构，而无活性化合物的总体积代表着受体中的“禁区”，即该部位已被受体的残基占据，而不能容纳配基这样就能间接地得知受体的三维作用受点假想受点点阵1998年，Doweyko提出一种称为假想受点点阵（hypotheticalactivesitelattice，HASL）的3D-QSAR模型该方法先计算出相似或不同类型配基构象的最小能量，并将整个分子置于一个规则、正