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阿拉杰里综合征相关肝病诊治共识（2024）

摘要

阿拉杰里综合征是儿科胆汁淤积性肝病的重要遗传病因，也是伴有多系统受累的最常见的胆汁淤积症病因。因为相对罕见，且临床表现多变，造成误诊和漏诊相当常见，进而延误治疗。为改进对阿拉杰里综合征相关肝病的管理，中国罕见病联盟遗传性肝病分会等组织了儿科肝病相关专家经过证据筛查和反复讨论共同制订了“阿拉杰里综合征相关肝病诊治共识（2024）”，旨在更好地指导临床实践，帮助儿科医生尽早识别该病，并通过科学管理以改善患儿预后。

阿拉杰里综合征（Alagillesyndrome，ALGS）（OMIM#118450）是由NOTCH信号通路中的JAG1基因或NOTCH2基因变异引起的常染色体显性遗传的多系统疾病。随着分子诊断的普及，全球ALGS的估算发病率由最初的1/7万提升为1/5万至1/3万［1］，国内仍缺乏相关流行病学资料。ALGS患儿可表现多系统、器官异常，肝内小叶间胆管缺乏引发的胆汁淤积是常见的临床表现［2,3］，其他表现包括特殊面容、心血管系统、骨骼、肾脏、眼睛等异常。一些生化或临床指标可一定程度预测患儿的肝脏结局，早期对这些风险因素进行干预，有望改善患儿的临床预后。国内外尚无针对ALGS的专病共识或指南，在中国罕见病联盟遗传性肝病分会支持下，相关专家基于ALGS相关证据进行了系统检索和评价，并结合临床诊治经验进行反复讨论，制订了“阿拉杰里综合征相关肝病诊治共识（2024）”（以下简称本共识），以促进对ALGS的精准诊治。

一、共识制订过程

1.组建共识专家组：2023年10月由中国罕见病联盟遗传性肝病分会、中华医学会儿科学分会感染学组和中华儿科杂志编辑委员会共同发起，由5位专家执笔，并另外邀请了15位儿科肝病领域具有丰富临床和基础研究经验的专家共同制订。

2.文献综述：工作组成员根据国内外ALGS的研究现状，结合临床工作经验，选定5个临床问题并进行文献检索：（1）如何定义和识别ALGS；（2）如何诊断与鉴别ALGS；（3）如何治疗和管理ALGS；（4）ALGS的肝脏临床结局；（5）可用于临床实践的ALGS肝脏相关预后因素。计算机检索中国知网、万方全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、Pubmed、Embase、TheCochraneLibrary、WebofScience，检索式由“Alagille病”“Alagille综合征”“Alagilledisease”“Alagillesyndrome”等相关词汇以逻辑符号组成，检索时间为建库至2024年1月，语种限定为中文或英文。根据临床问题，首先通过阅读文献题目及摘要排除不相关文献。对符合纳入标准的文献，通读全文提取文献证据。文献检索发现病例报告、病例系列研究和有限数量的队列研究是主要的证据基础，但其循证医学证据等级较低，因此采用专家会议法制订本共识。根据共识工作组的证据综述，由5位执笔人拟定了初稿和需要讨论的内容，主要包括17条专家共识，涉及ALGS的临床特征、诊断、预后和治疗等方面。

3.共识会议：2024年1至3月进行了2轮专家会议。第1轮专家会议以线下方式开展，会前将工作组拟定的推荐意见、证据综述和依据的证据文献以邮件形式发送至专家组成员。专家组成员结合文献证据及临床经验，充分讨论后对每条意见进行投票（选择同意与否），并填写补充意见。专家填写同意的比例≥75%认为该条目达成共识推荐。共识工作组总结首轮专家会议调查结果，共收回18份有效问卷。17条推荐意见中共13条投票达成共识，4条未通过。共识工作组根据讨论结果，对首轮通过的条目进行优化，对未达成共识的条目进行修改，其中1条修改后通过。第2轮专家会议以线上方式开展，全部20位工作组及专家组成员参与。专家组对共识中仍存在的争议进行充分讨论，并对每条推荐意见按照5级进行投票，1分为强烈反对，2分为反对，3分为中立，4分为赞成，5分为强烈赞成。推荐意见“共识水平”取所有专家打分的平均值，以5分制（100%）计算得分占比，作为每条意见的共识水平。

二、ALGS的临床表现

（一）肝脏特征

肝脏受累是ALGS最主要的临床特征，见于95%以上的ALGS患儿［3］。胆汁淤积是最常见的肝病表现，多在生后不久即出现。生后早期出现胆汁淤积的患儿肝病表现常更严重，且更易出现肝脏并发症。瘙痒是胆汁淤积的重要表现。胆汁淤积性瘙痒可见于74%的ALGS患儿，首次出现的年龄12（6.2，25.9）月龄［3］。胆汁淤积性瘙痒和黄瘤可严重影响生活质量［4,5］。

实验室检查常发现血清总胆红素、直接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆汁酸升高，可伴有胆固醇和甘油三酯升高［6］。全球ALGS联盟（globalAlagillealliance，GALA）收集的患儿首次确诊