非活化烯烃的不对称碳-碳偶联反应.docxVIP

金属催化的交叉偶联反应在碳-碳键的高效构建中占据主导地位，在学术研究和工业应用中得到了广泛的关注。烯烃的碳-碳偶联反应可为sp3杂化碳立体中心的构筑提供一种模块化的方法(图1b)。目前，化学家通过自由基机理或迁移插入机理实现了活化烯烃的不对称偶联反应，但是非活化烯烃的不对称偶联反应研究仍旧较少，尤其是无导向基辅助的非活化烯烃不对称碳金属化过程至今没有实现。最近，实现了非活化烯烃的三组分偶联反应，为非活化烯烃的对映选择性碳-碳成键提供了一般性的方法(图1c)。

图1.卡宾镍催化非活化烯烃的不对称碳-碳偶联反应

首先，作者采用4-萘基-1-丁烯与苯基三氟甲烷磺酸酯（PhOTf）作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选(表1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(cod)2作为催化剂，L4/HCl作为手性配体，iPrONa作为氢源，在环己烷溶剂中室温反应温度16h，最终以86%收率、95%ee值获得产物。

表1.反应条件优化（图片来源：NatureCatalysis）

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列烯烃底物以及亲电试剂的应用范围进行深入研究，实现了非活化烯烃底物的不对称氢官能团化（图2）及不对称双官能团化反应（图3）。

图2.烯烃氢官能团化底物范围

图3.烯烃双官能团化底物范围

之后，作者通过如下的一系列研究进一步表明，这一非活化烯烃的不对称交叉偶联策略具有潜在的合成应用价值(图4)。

图4.反应实用性及应用考察

接下来，作者对上述不对称偶联过程的反应机理进行研究，提出如下合理的反应机理（图5)。

图5.反应机理研究

总结

成功实现了非活化烯烃的不对称碳官能团化反应，包括氢碳化反应与双碳化反应，反应具有优秀的区域选择性及立体选择性（140例子，高达99%ee，98:2rr）。反应经历了不对称碳镍化和亲核试剂捕获的串联过程，大位阻C2对称的手性卡宾的使用是高活性、区域和对映选择性成功控制的关键所在。该反应无需导向基参与、条件温和、具有良好的官能团和杂环兼容性。该策略突破了非活化烯烃不对称碳-碳偶联转化这一化学难题，为量大易得的非活化烯烃到sp3杂化碳立体中心的高效高选择性转化提供了一般性的方法，同时也为其它挑战性的非活化烯烃的不对称转化提供了新思路。