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临床他汀不耐受诊断标准、临床表现及调整降脂方案

他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识（2024版）建议将他汀不耐受定义为患者应用他汀类药物后出现一种或多种他汀类药物相关不良反应，可通过减量或停用他汀类药物来改善，重启他汀类药物治疗后则再次出现，导致无法维持指南推荐的治疗目标。

他汀不耐受可分为完全他汀不耐受和部分他汀不耐受，前者是指不能耐受任何种类、任何剂量的他汀类药物，后者是指不能耐受某些他汀类药物的某些剂量。

他汀不耐受的诊断标准和临床表现

既往他汀不耐受的诊断标准虽有所不同，但均基于临床表现和实验室检查，目前尚无他汀不耐受的敏感性和特异性的生物标志物，因而诊断时需排除其他因素的干扰，确保他汀类药物的使用与不良反应之间的因果关系。

在怀疑他汀不耐受的情况下，医务人员需分析以下四个要素，如同时满足方可诊断为他汀不耐受：

（1）临床表现：主观症状（如肌痛、无力）和（或）客观实验室检查（如CK、ALT、AST）异常。

（2）使用他汀类药物的种类和剂量：患者不能耐受≥2种他汀类药物，其中一种为最低每日剂量（如阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg、辛伐他汀5mg、匹伐他汀1mg、普伐他汀10mg、氟伐他汀20mg、洛伐他汀20mg）。

（3）时间和因果关系：在开始使用他汀类药物或增加剂量后出现不良反应，停药后缓解，再次用药后重新出现。

（4）排除其他可能原因：与其他疾病和药物相互作用相关的可能性较低。

他汀不耐受主要表现为用药后出现的不良反应，肌肉不良反应和肝功能异常最为常见。

肌肉不良反应：包括肌痛、肌炎、肌病和横纹肌溶解，大多数情况下不伴CK升高。肌肉不良反应的临床表现异质性较大，表现为症状、生物标志物和严重程度存在明显的差异。应首先排除由慢性体力活动或既往存在的肌肉疾病所致。?

??肝功能异常：相对常见，主要表现为一过性、无症状的转氨酶升高，ALT/AST很少超过3×ULN（发生率约1%），严重肝损伤极为罕见（发生率约0.001%）。认识此特点对他汀不耐受的科学诊断十分重要。

值得指出的是，他汀类药物可能引起其他不良反应，如胃肠道不良反应、新发糖尿病等，但通常不会导致他汀不耐受。

他汀不耐受患者降脂药物治疗方案的调整

1、部分他汀不耐受患者的治疗选择

对于部分他汀不耐受患者，选择基于他汀类药物的调整方案有助于排除虚假的他汀不耐受和防止他汀不耐受再次发生。

首先，换用另一种他汀类药物，可降低不良反应发生风险、依从性。其次，使用较低剂量的强效他汀类药物，在降低他汀不耐受风险的同时有效降低LDL-C。第三，减少给药频率，可提高耐受性和依从性。若LDL-C不能达标，可在他汀类药物基础上联用非他汀类药物。有指南推荐他汀类药物联合依折麦布作为二线治疗，并考虑将PCSK9抑制剂作为二级预防的联合药物及他汀类药物联合依折麦布治疗后LDL-C未能达标的联合用药方案。?

2、完全他汀不耐受患者的治疗选择

对于完全他汀不耐受患者，需采用非他汀类药物方案。

几种非他汀类药物可不同程度地降低LDL-C：胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）降低15%~22%、胆汁酸螯合剂降低18%~25%，PCSK9抑制剂降低约60%，贝派地酸降低约20%。同时，依折麦布、PCSK9抑制剂和贝派地酸的肌肉不良反应发生率均较低。将单用非他汀类药物替代他汀类药物，应视为已确诊的他汀不耐受患者的最后解决方案，而非血脂管理的常规治疗方案。

非他汀降脂药物如何选择与使用

除他汀类药物以外，还有多种药物可显著降低LDL-C水平，包括肠道胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等。

降TG药物包括贝特类、高纯度ω3多不饱和脂肪酸制剂（ω3PUFA）等。近年来，研发出了多种作用于新靶点的新型降脂药物，如PCSK9小干扰mRNA制剂英克西兰，其降LDL-C的效果与PCSK9单抗相当，但作用持久，每注射1次，疗效可维持6个月。英克西兰2023年11月在中国上市，用于治疗家族性高胆固醇血症及ASCVD，但目前价格昂贵，在我国人群中的费用效益比等仍有待评估。