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胰腺癌临床前肿瘤模型的建立与应用进展2025

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤因其早期症状隐匿、进

展迅速、致死率高且现在治疗手段仍较为有限有“癌中之王”之称。

最新数据显示我国胰腺癌发病数为11.87万人位列全癌种第1。位;

死亡率位列全癌种第6位。中国乃至全球范围内胰腺癌的发病率和死亡率

呈上升趋势。

为解决胰腺癌的治疗困境研究者需要建立临床前模型弥补传统的细胞

系或动物模型的不足更好地模拟胰腺癌的发病机制、生物学行为和治疗

响应等。临床前模型能够较为真实地反映出患者对于药物等治疗策略在体

内的效果也可以作为基础研究的有力证据。近年来随着基础研究和临

床研究的发展胰腺癌的治疗发展迅速部分研究成果已经实现胰腺癌患

者更好的生存获益但整体情况仍不乐观。早年胰腺癌治疗药物的研发过

程中缺乏能准确反映肿瘤细胞生物学特性并模拟其复杂微环境的模型,

某种程度上阻碍了新药的研发。然而随着类器官、条件重编程（CR）

等技术在研究中逐渐被应用临床转化研究具备了更可靠的条件。笔者将

对现有的胰腺癌临床前模型进行综述按出现的时间顺序包括人源性组织

异种移植（PDX）、CR技术、患者来源的类器官（PDO）和循环肿瘤细

胞（CTC）衍生类器官等模型的历史发展、研究现状及优缺点并在此基

础上梳理从临床前模型实现临床转化的研究指出未来的研究前景。

1用于临床转化前药物研究的胰腺癌模型特点

胰腺癌临床前研究采用多种来源的模型包括原发肿瘤、转移灶、基因

编辑细胞系和体液癌细胞这些多元化的细胞资源丰富了实验样本有助

于模拟体内生物学行为提升机制研究、药物筛选的代表性。部分非传统

癌症动物模型可以解决一些非常规的问题例如癌基因KRAS（Kirsten

大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）的活性化以及抑癌基因TP53（肿瘤蛋白

p53）、CDKN2A（细胞周期依赖性激酶抑制剂2A）和SMAD（SMAD

家族成员）的失活被认为是胰腺导管上皮进展为胰腺导管腺癌（PDAC）

的基础但由于技术原因在小鼠中并不能培育出这个位点同时突变的

模型。近期日本研究人员培育出的“-Hit”果蝇突破了这一瓶颈并

利用果蝇便于遗传学筛查的优势快捷高效地找出MEK（丝裂原活化蛋

白激酶激酶）和AURKB（极光激酶B）这2个治疗靶点。

胰腺癌模型的细胞种类也存在多样性。和大多数癌种一样胰腺癌也可以

从癌症分化（不同分化程度的胰腺癌细胞如PDAC细胞、内分泌癌细胞

等）、癌症阶段（胰腺癌前期病变的导管内乳头状黏液瘤细胞胰腺导管

化生等）以及附属细胞［与胰腺癌发生发展密切相关的癌症相关成纤维细

胞（CAF）、免疫细胞等］等方面细致分类。针对不同的模型需要采用

不同的研究思路和标准。

在当前胰腺癌研究领域中治疗靶点的探索是临床前研究的关键。因此

在构建和选择生物模型的过程中需要特别注重靶点的代表性。例如胰

腺癌研究中常用的PANC-1存在KRAS、TP53和pl6基因突变而

Capan-2存在CDKN2A基因突变这些靶点的不同会影响试验药物的效

果。正因如此许多胰腺癌治疗药物的有效性只针对某一部分患者群体。

2临床前胰腺癌肿瘤模型

传统胰腺癌临床前药物研究模型以细胞模型和动物模型为核心二者优

势互补。细胞模型基于商品化人源胰腺癌细胞系（如PANC-l、MIA

PaCa-2、Capan-1/2、BxPC-3等）凭借低成本、操作便捷及高标准化

的特点广泛应用于化合物疗效初筛和基因机制研究但其缺乏体内肿瘤

微环境及药物代谢过程的模拟能力可能导致体外与体内疗效的偏差。动

物模型则以小鼠为核心包括基因工程小鼠（如KRAS/TP53突变的KPC

小鼠模型）和原位小鼠。前者能够快速低成本成瘤但特异性不足；后者

通过化学致癌剂诱导胰腺癌发生虽然其能低成本在较短时间内产生肿瘤,

但特异性低可能引起其他器官肿瘤可重复性也较低。动物模型适用于

低通量研究聚焦药物毒性、机制验证及疗效评估通常与细胞模型形成

“体外初筛i体内验证”的递进策略。尽管传统模型存在诸多局限其成

熟的操作体系和互补性