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维生素D缺乏对心力衰竭影响机制的研究进展

心力衰竭(简称心衰)是一种流行病，影响全世界约1%～2%的人口[1]。随着年龄增长，心衰的危险因素累积负担和患病率均呈攀升趋势。目前据推算，我国心衰患者达890万人，尽管治疗策略取得了重要进展，但患病率仍然处于持续上升阶段[2]。面对治疗困境，加速探索与心衰发生和发展相关的可改变因素变得十分紧迫。近年研究发现，80%～95%的心衰患者存在维生素D缺乏症[3]，这是一个特别的发现，我们有望针对维生素D缺乏为心衰患者找到新的靶向治疗方向。本文总结了近年维生素D缺乏对心衰影响机制的相关研究进展，并提出，维生素D缺乏通过促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统(reninangiotensinaldosteronesystem，RAAS)激活、炎症因子释放、心肌细胞功能障碍、过量甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)产生以及运动能力降低，从而引发心血管不良事件，这为心衰的病情评估及治疗方案制定提供了参考。

1维生素D的合成

维生素D是一种脂溶性环状类固醇，一般以两种形式存在：维生素D2和维生素D3[4]。维生素D2由植物和真菌在麦角固醇中合成，而维生素D3则是人体皮肤在紫外线照射下由7-脱氢胆固醇合成的。在肝脏中，维生素D2和维生素D3经过25-羟化酶的转化，分别形成25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3，它们的复合物25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin，25(OH)D]是用以评估维生素D水平的标志物。血清中的25(OH)D被认为是评估维生素D水平的最佳指标，并且能可靠地反映维生素D代谢产物的游离分数[5]。当25(OH)D浓度低于50nmol/L时被认为存在维生素D缺乏症，而浓度介于50～75nmol/L之间则表明维生素D不足，当浓度处于75～125nmol/L范围内时，能够反映最佳的维生素D水平，从而确保充分利用维生素D所提供的所有健康益处[6]。

2维生素D缺乏对心衰的影响机制

心衰是心血管疾病的终末阶段，其发病机制复杂，包括血流动力学异常、神经内分泌激活、心肌损伤和心室重构等[7]。目前研究的维生素D疗法对于心衰患者的潜在保护机制知之甚少，就维生素D缺乏对心衰患者的最新影响机制总结见表1。

表1维生素D缺乏对心衰患者的负性作用

2.1维生素D缺乏会导致RAAS激活

维生素D在抑制肾素分泌方面起着重要作用，它通过降低肾素基因启动子活性来抑制肾素的分泌和RAAS的激活。此外，维生素D也可以通过与维生素D受体(vitaminDreceptor，VDR)结合，从而发挥下游作用，阻止肾素表达，并直接抑制血管平滑肌细胞的增殖[8]，而VDR可以在血管内皮细胞和心肌细胞中被检测到。南京医科大学进行的一项动物实验研究探讨了低维生素D水平的小鼠模型中VDR缺乏对心血管系统的影响机制，结果表明，在敲除VDR基因的小鼠中，肾素和血管紧张素Ⅱ的表达明显增加[9]，并出现不同程度的高血压、左心室肥大和心衰。当维生素D缺乏时，其无法与VDR结合发挥作用导致RAAS激活，对于心衰患者而言预后不良。

Boxer等[10]的研究首次证实在心衰合并低维生素D水平的患者中口服维生素D可降低醛固酮，避免心室重构、改善心衰预后。此前一项纳入548例心衰患者的研究发现，低25(OH)D水平与RAAS激活密切相关，并且与全因死亡率和心衰再住院风险的增加独立相关[11]。Latic和Erben[12]的研究结果显示，在每天接受15000IU维生素D治疗4周后，维生素D缺乏的高血压患者肾脏特异性RAAS激活减少。抑制RAAS有助于降低血压、减少心衰、心血管事件和心房颤动复发[13]。上述发现至少部分解释了维生素D水平与心衰之间的关联。低25(OH)D水平状态可导致RAAS的活化，进而出现典型的心衰症状，并增加死亡率和心衰再住院率。因此，我们可以推测维生素D缺乏与心衰存在一定联系。

2.2维生素D参与调节炎症因子分布与氧化应激能力

维生素D从多个方面发挥抗炎作用，包括抑制前列腺素途径、降低促炎细胞因子表达以及减弱核因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)活性。此外，它还具有抗氧化剂的特性，有助于防止活性氧的产生，从而避免促炎反应和DNA损伤的持久化[14]。不仅如此，维生素D对NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路也具有调控作用，影响了白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)等促炎标志物的产生[15]。此外，拉伸的心肌细胞和心脏成纤维细胞会分别产生TNF-α、IL-6和IL-1β，而心衰标志物N末端B