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骨质疏松症：序贯疗法和联合疗法

随着骨质疏松治疗的选择性越来越多，临床指南开始提出治疗期限和“药物假期”概念的更新。医师在开始用药、继续治疗或改变治疗方案时，需要做出更加合适的选择。为了更好地利用不同药物的作用机制来实现药物协同作用，目前已研究出将骨形成促进剂、骨吸收抑制剂序贯治疗和联合治疗模式，并且提出了相应的治疗方案，具体如下。

序贯疗法

1、骨形成促进剂-骨吸收抑制剂治疗方案

当使用特立帕肽治疗时，在24个月疗程结束前，骨转换标志物（尿液和血清中均可检测）恢复到基线水平，而通过组织形态学分析，发现骨密度在整个治疗期间持续增加。这表明即使重塑率恢复到治疗前，特立帕肽仍然有刺激骨形成的能力。然而，当停止特立帕肽治疗时，骨密度会迅速下降（绝经后女性下降速度要快于男性）。虽然早期研究表明，在停药后，预防骨折的作用可维持长达18个月，但特立帕肽的大部分效果可能最终都会消失。

如何在停药后维持特立帕肽所增加的骨量是很多研究重点关注的问题。一些研究表明通过停药后继续使用骨吸收抑制剂治疗，可以使特立帕肽所增加的骨密度得以维持甚至进一步增加。在一项为期30个月的随访中，纳入了1262名停止特立帕肽治疗的患者，如果未接受进一步治疗，全髋关节和股骨颈骨密度恢复到基线；而在使用另一种骨吸收抑制剂（主要是双膦酸盐）序贯治疗的女性中，有60%的患者骨密度保持稳定或进一步增加。

2、骨吸收抑制剂-骨形成促进剂治疗骨质疏松

目前有许多骨吸收抑制剂-骨形成促进剂序贯治疗方案的相关研究，最多的是双膦酸盐-特立帕肽序贯治疗方案，而关于雷洛昔芬/地舒单抗-特立帕肽或其他序贯治疗方案的报道不多，到目前为止，尚无关于骨吸收抑制剂－阿巴洛肽序贯治疗的研究报道，通过对双膦酸盐-特立帕肽序贯治疗中的生物标志物检测发现，从骨吸收抑制剂转换为特立帕肽后，骨形成和骨吸收标志物持续增加。

关于骨密度的变化，在从双膦酸盐转换为特立帕肽后，在所有研究中都发现腰椎的骨密度增加。总体而言，使用特立帕肽12～24个月后，骨密度平均增加4.1%～10.2%，研究还发现在地舒单抗-特立帕肽序贯治疗时，腰椎骨密度最初出现短暂下降，随后恢复迅速，并最终增加。据报道，与继续使用相同的抗骨吸收治疗相比，改用特立帕肽后腰椎骨密度增加更明显。然而，发现腰椎和全髋骨密度的增加低于在未接受过骨质疏松治疗的患者使用特立帕肽时所增加的骨密度（尽管在另一项小样本的研究中发现两者增加相似）。值得注意的是，无论患者前期使用骨吸收抑制剂效果怎样，使用特立帕肽后，骨密度都有类似的增加。此外，与阿仑膦酸钠相比，在雷洛昔芬-特立帕肽组，骨密度增加更高。通过头对头比较双膦酸盐的研究表明，要想特立帕肽对腰椎骨密度的改善更明显，前期使用依替膦酸盐要优于利塞膦酸钠和阿仑膦酸钠，应用利塞膦酸钠优于阿仑膦酸钠。

然而，当从利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠或地舒单抗换为特立帕肽后，全髋关节和股骨颈骨密度最开始均低于基线值，并且可能会持续6～12个月，虽然没有头对头的比较研究，但与双膦酸盐相比，使用地舒单抗会让全髋骨密度丢失可能更加明显和持续时间更长。在继续使用特立帕肽治疗后，这种全髋关节和股骨颈骨密度的下降被逆转，在大多数患者（但不是全部）治疗结束时能达到了小幅度增加。相比之下，在雷洛昔芬-特立帕肽组未观察到全髋和股骨颈骨密度的下降，全髋和股骨颈的骨密度在前6个月内基本不受影响，然后开始一直增加。该数据表明，先前使用的骨吸收抑制剂越有效，特立帕肽对全髋和股骨颈的骨密度的改善就越慢。

另一种骨形成促进剂罗莫索珠单抗同样有所研究：当使用阿仑膦酸盐-罗莫索珠单抗治疗时，并未观察到全髋关节和股骨颈骨密度的降低，最终和腰椎一样，两个部位（全髋关节和股骨颈）的骨密度逐渐增加。相反，在先用地舒单抗之后，少数患者（n=16）再用罗莫索珠单抗治疗时腰椎的骨密度会有所增加（2.3%），而全髋骨密度保持不变。然而，这些患者在地舒单抗之前接受了为期2年罗莫索珠单抗的治疗，这可能干扰了罗莫索珠单抗在地舒单抗之后产生的净效应。

有限的数据表明从地舒单抗或其他骨吸收抑制剂转换为特立帕肽后桡骨骨密度会降低。与全髋关节和股骨颈骨密度相反，在地舒单抗-特立帕肽治疗24个月后，桡骨骨密度似乎未恢复。

骨吸收抑制剂-骨形成促进剂治疗方案中，特立帕肽对骨质量到底产生怎样的影响？早期研究表明，在已使用阿仑膦酸盐治疗和未接受过治疗的个体中，特立帕肽治疗同样增加了骨皮质转化和皮质骨形成，尽管前者最初骨转换率低于后者。

据报道，特立帕肽可减少接受阿仑膦酸盐治疗的患者髂棘中微损伤的累积，特立帕肽能促进骨矿物质和有机基质形成（包括初始矿化、矿物质成熟度/结晶度和胶原成熟度），而前期使用双膦酸盐对此影响甚微。有限的数据表明当用阿仑膦酸盐，而不是利塞膦酸盐或雷洛昔芬时，特立帕肽对骨骼生物力学的改变就有了潜