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常见单基因遗传性心血管病基因变异致病性分析中国专家共识

摘要

基因诊断在单基因遗传性心血管病的诊断、风险分级、治疗、遗传咨询、遗传阻断及相关实验室与临床研究中起着至关重要的作用，基因变异致病性的分类和解读是基因诊断的关键环节，但是针对单基因遗传性心血管疾病基因变异的分类和解读目前缺乏系统性共识。该共识汇总了常见单基因遗传性心血管病的致病基因筛选范围以及相应基因的临床有效性分析，参照国内外指南共识、当前研究进展以及专家意见制定了针对单基因遗传性心血管病基因变异致病性的分类和解读标准。该共识主要依据目前公认的大型数据库确定了常见单基因遗传心血管病的致病基因分析范围，汇总了ClinGen评分、DisGeNET评分和MalaCards评分，并参考了2015年美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）指南的基因致病性分析工作框架和ClinGen专家组的推荐修订建议，将2015ACMG/AMP指南的16条致病性证据中的10条和12条良性证据中的2条进行了更细致的强度区分，结合定量贝叶斯分类框架的计分系统对致病性证据和良性证据进行汇总计分，将根据经验校准的致病性概率转变为计分值，以便在临床工作中应用。

正文

随着分子生物学技术的飞速发展，遗传因素在心血管疾病中的作用越来越被深刻认识。在单基因遗传性心血管病领域，分子遗传学技术的进展极大地推进了疾病机制的研究，同时，基因诊断的临床应用也为精准诊疗模式带来了新的景象。基因诊断在单基因遗传性心血管病的诊断、风险分级、治疗、遗传咨询及遗传阻断中起着至关重要的作用，基因变异致病性的分类和解读则是基因诊断的关键环节。然而，目前尚缺乏针对单基因遗传性心血管疾病基因变异分类和解读的指南，不同机构进行基因变异致病性分类和解读时所执行的流程以及参考的标准并不完全相同，比如对指南标准以及研究进展的跟进程度也直接影响最后的诊断，因此不同机构对同一患者的同一个变异会给出不同的致病性分级。目前国内大多数临床心血管医生对基因检测报告的产生流程以及致病基因变异的判定标准并不清楚，部分医生仅能从诊断报告中的“阴性”或“阳性”结果进行理解而忽略了基因诊断本质上是“概率性诊断”的特点。本共识撰写参考了国际相关指南，融合了当前研究进展，并结合专家经验，以方便分子诊断专家及临床医生应用为出发点，第一部分系统介绍了不同心血管病的致病基因，第二部分介绍了这些基因变异的致病性证据及致病性分级，不仅使检测诊断机构有了相对统一的标准，而且也有助于临床医生参与到分子诊断过程，从而实现更准确的诊断。

一、常见单基因遗传性心血管病的致病基因筛选范围

对于单基因遗传性心血管病的基因检测，明确筛选基因的范围非常重要。自从大规模基因检测尤其是高通量测序的应用以后，许多基因被报道与相应疾病有关，但解读基因检测结果与疾病的相关性需要非常谨慎，尤其是在基因检测结果可能影响临床实践的情况下［1］。按目前最为常用的全外显子测序的方法及致病性评级标准［2］，正常人的全外显子测序也有15~20个致病/可能致病性变异；而最终基因检测报告中，一般仅报告与送检时所描述临床表现相关的检测结果。在这种情况下，如何确定合适的目标基因将会影响基因诊断报告的质量和可读性。如目标范围设定过小，则检测敏感度降低，可能遗漏真正的致病基因变异；而如果囊括了过多的相关基因，则往往造成过多的非致病变异结果尤其是意义不明确变异的出现，这可能会导致解读困难以及误诊，并会给临床医生和患者带来困惑［3,4］。基因检测的漏诊或误诊，可能造成以下危害：导致错误的亚型诊断，进而导致治疗方向的错误；导致不必要的家系成员筛查及错误诊断，加重患者及家系成员的心理负担；误导遗传咨询及后续的生育指导过程。因此充分评估并明确基因变异的致病性非常重要。家族史是遗传性疾病表型的粗略但有效的指标，变异的致病性和外显率在单基因疾病中只有通过对有多个患病个体的家系研究才能确定。因此，在诊治遗传性心血管病的过程中，除充分获取先证者的临床表型及相关的检查检验外，结合详细的家族史进行分析，将有助于明确单基因遗传性心血管病的诊断及后续治疗［5］。

本共识将对常见的单基因遗传性心血管病进行分类讨论，并根据目前已有的证据推荐该类患者基因检测中应包括和重点分析的基因。针对本共识中所关注的单基因遗传性心血管病，基因筛选的主要依据是目前公认的大型基因数据库如OMIM：等。对于特定疾病，不同致病基因的证据等级可有较大差异，如在肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）中，MYBPC3基因无论在人群数据及功能学数据方面均有许多研究证实与HCM相关，而RYR2基因则仅有少数研究报道与HCM相关［6］。如何明确数据库中所列基因在某种疾病中的真实致病性，目前尚缺乏统一的标准及流程，许多研究中参照多个