环孢素与他克莫司对比.pptVIP

第28页，共41页，星期日，2025年，2月5日两者肾毒性发生机制血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病血管收缩（入球小动脉收缩为主）系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降慢性肾间质纤维化与CsA增加TGF-β表达有关。第29页，共41页，星期日，2025年，2月5日急性肾毒性定义肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性原因强效收缩入球小动脉激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS）临床特征开始治疗后早起出现一过性血清肌酐升高高血压减低剂量或停药后迅速恢复正常由下列因素介导内皮素活性增强血管紧张素II水平升高内皮合成、分泌NO的减少TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S第30页，共41页，星期日，2025年，2月5日慢性肾毒性血流动力学改变导致结构改变非剂量依赖性不可逆可以导致肾功能异常和ESRF由下列细胞因子介导转化生长因子(TGF-?)血小板生长因子(PDGF)成纤维细胞生长因子(FGF)肿瘤坏死因子α(TNF-α)TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S第31页，共41页，星期日，2025年，2月5日第1页，共41页，星期日，2025年，2月5日内容提要药理学药代动力学不良反应（肾毒性）血药浓度监测第2页，共41页，星期日，2025年，2月5日药理作用

第3页，共41页，星期日，2025年，2月5日环孢素A

（cyclosporinA，CsA）他克莫司/FK506

（tacrolimus）环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。第4页，共41页，星期日，2025年，2月5日环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。抗原提呈细胞T辅助细胞CD4供体HLAIL-1IL-2T辅助细胞CD4T辅助细胞CD8IL-2受体IL-2受体IL-4,5,6受体IL-4,5,6CD4CD8B细胞B细胞CD4CD8B细胞补体激活肾脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫IL-21)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-22)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded1988:285-317第5页，共41页，星期日，2025年，2月5日他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞外细胞内T细胞细胞核离子通道信号IL-2基因脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制：FK506-FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297FK506能抑制B细胞（抑制IL-10、IL-8）第6页，共41页，星期日，2025年，2月5日CsAFK免疫抑制作用：抑制强度＋＋＋IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋对CD4的作用＋＋＋