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妇科恶性肿瘤紫杉类药物临床应用指南(2025版)

1紫杉类药物分类和药理特点

紫杉醇于1971年首次从太平洋紫杉中分离出,1992年作为抗肿瘤药物获批上市,被广泛应用于多种妇科恶性肿瘤的化疗。其抗肿瘤机制是通过促进微管蛋白二聚体的聚合并阻止其解聚达到稳定微管的作用,从而抑制分裂间期和有丝分裂细胞微管网的正常动态重组,同时导致微管束的排列异常,影响肿瘤细胞分裂。

紫杉类药物分为紫杉醇(溶剂型紫杉醇、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束和紫杉醇白蛋白结合型)和多烯紫杉醇(多西他赛)两类。目前国内上市的紫杉醇制剂,包括紫杉醇注射液、注射用紫杉醇脂质体、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、注射用紫杉醇聚合物胶束,其药理学特点见表2。

紫杉醇注射液是半化学合成药物,其体内代谢呈非线性药代动力学特征,静脉给药后其浓度在血浆中呈现双相降低曲线,在体内分布尚未完全阐明,主要以非肾性清除。其系聚氧乙烯蓖麻油溶剂形成胶束包裹紫杉醇,水溶性相对较差,主要不良反应包括过敏反应、骨髓抑制、肌肉关节疼痛、肝毒性、神经毒性反应(神经轴突变性和脱髓鞘反应)等。因此,临床使用前需行糖皮质激素预处理。

紫杉醇脂质体系由卵磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜磷脂双分子层结构的脂质体(liposome)包载紫杉醇,旨在提高水溶性且无需添加聚氧乙烯蓖麻油,解决了紫杉醇不溶于水的难题,也避免了因溶媒引起的人体毒性反应和过敏反应。经静脉给药后药物血浆浓度呈双相曲线,血浆清除与剂量和静脉滴注时间相关。血浆蛋白结合率为89%~98%,尿中仅有少量原型药排出。紫杉醇脂质体是一种微米级甚至纳米级的微粒,注射进入血液后,易被网状内皮系统摄取,富集于网状内皮系统较丰富的器官,如肝脏、脾脏和淋巴结中分布最高,而在心脏、肾脏分布中较少,表明紫杉醇脂质体较普通紫杉醇更易从血管渗透入肿瘤组织,具有淋巴结和网状内皮系统组织器官被动靶向性。另有研究显示,注射用紫杉醇脂质体的药物浓度在肿瘤组织及淋巴结内高于紫杉醇注射液,因此也提示紫杉醇脂质体对肿瘤和淋巴结组织具有靶向作用。紫杉醇脂质体过敏反应少见,具有较好的安全性。

紫杉醇白蛋白结合型是应用纳米技术将疏水性紫杉醇与人血清白蛋白载体相结合,在体内较溶剂型紫杉醇更易分解,可经过胞吞作用将紫杉醇转运至肿瘤组织,具有相对靶向性。其主要药物代谢特点为线性药代动力学,静脉注射后浓度呈现双相下降曲线,肾脏不是其主要代谢途径,经粪便排泄占20%。与传统溶剂型紫杉醇相比,其临床剂量范围较大(80~375mg/m2)。本品过敏反应少见,临床用药前无需行糖皮质激素预处理,输注时间短,临床用药方便。

注射用紫杉醇聚合物胶束是将共聚物在水中自组装形成“核-壳”结构的纳米载体,胶束的核能包封紫杉醇不被降解,使其能更长时间在血液中发挥作用;聚合物胶束紫杉醇颗粒很小(18~20nm),可以通过被动靶向的作用进入到血管紊乱的肿瘤微环境中,这样药物更容易滞留在肿瘤组织中,导致其在肿瘤组织高浓度、正常组织低浓度,在提高疗效的同时,进一步降低毒副反应发生率。

多西他赛抗肿瘤机制与紫杉醇类似。药代动力学研究显示符合三室药代动力学模型。多西他赛及其代谢产物经粪和尿排出分别占剂量的75%和6%。多西他赛溶于聚山梨酯80,溶剂为13%w/w的注射用乙醇水溶液。鉴于其有过敏反应、体液潴留、皮肤不良反应等,临床使用前需行糖皮质激素预处理。

表2紫杉醇药物药理特点

2临床应用循证证据和适用人群

2.1卵巢恶性肿瘤

主要包括上皮性卵巢癌、生殖细胞恶性肿瘤和性索间质肿瘤等组织学类型。上皮性卵巢癌以高级别浆液性癌最常见,输卵管癌和原发性腹膜癌的生物学行为及治疗原则类同浆液性卵巢癌,上皮性卵巢癌还有低级别浆液性癌、黏液性癌、内膜样癌和透明细胞癌等组织学亚型。卵巢癌治疗主要采取肿瘤细胞减灭术和化疗,化疗是主要治疗手段,与手术治疗具有几乎同等重要的地位。卵巢癌化疗分为术前新辅助化疗和术后辅助化疗(初始化疗、一线化疗),复发后化疗(二线/多线化疗)等。紫杉类药物广泛应用于各类化疗。

2.1.1辅助化疗(初始化疗、一线化疗)

上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌(以下统称“卵巢癌”)首次手术后需进行以铂类为基础的联合化疗,首选静脉化疗,亦可联合腹腔化疗。多项前瞻性随机对照临床试验研究确立了铂类(卡铂/顺铂)联合紫杉类药物(紫杉醇/多西他赛)静脉全身化疗(3周疗法)作为卵巢癌的标准化疗方案。早期高危患者化疗3~6个周期,高级别浆液性癌患者需行6个周期化疗,晚期卵巢癌患者一般常规进行6个周期的化疗。紫杉醇周疗+卡铂3周方案、紫杉醇周疗+卡铂周疗方案为晚期卵巢癌辅助化疗的可选替代方案。我国的一项随机、对照、非劣效、前瞻性研究,纳入了523例Ⅱ~Ⅳ期原发性卵巢、腹膜或输卵管上皮性癌,比较紫杉醇脂质体联合卡铂与紫杉醇联合