毒物的处置与毒代动力学 (2).pptVIP

肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。*第63页，共99页，星期日，2025年，2月5日经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。*第64页，共99页，星期日，2025年，2月5日药物的体内过程与毒性效应1、药物固有的作用特征2、药物到达靶器官的量和滞留时间3、机体对药物的处置能力4、机体靶器官对药物的异感性*第65页，共99页，星期日，2025年，2月5日§2毒代动力学Toxicokinetics在药物毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药。*第66页，共99页，星期日，2025年，2月5日外推*第67页，共99页，星期日，2025年，2月5日药代动力学VS毒代动力学*第68页，共99页，星期日，2025年，2月5日研究目的1、有助于毒理学研究的设计；2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制；3、明确重复给药的动力学特征；4、探索毒性反应的种属间差异关系；5、分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。*第69页，共99页，星期日，2025年，2月5日药物毒代动力学模型动力学模型经典毒代动力学模型ClassicalToxicokinetics生理毒代动力学模型PhysiologicalToxicokinetics研究模型*第70页，共99页，星期日，2025年，2月5日房室概念和房室模型：动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel)中央室(centralcompartment)周边室(peripheralcompartment)（一）经典动力学模型ClassicalToxicokinetics*第71页，共99页，星期日，2025年，2月5日一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除*第72页，共99页，星期日，2025年，2月5日二房室模型药物中央室周边室吸收消除*第73页，共99页，星期日，2025年，2月5日一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。*第74页，共99页，星期日，2025年，2月5日毒代动力学常用参数：AUC：生物利用度Cmax：峰浓度Tmax：达峰时间Vd：表观分布容积t1/2：半衰期*第75页，共99页，星期日，2025年，2月5日*一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)速率常数：*第76页，共99页，星期日，2025年，2月5日零级一级零级对数浓度一级浓度*第77页，共99页，星期日，2025年，2月5日一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线*第78页，共99页，星期日，2025年，2月5日零级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用对数表示时量曲线呈直线*第79页，共99页，星期日，2025年，2月5日(二)生理毒代动力学模型（了解内容）生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别:在于描述药