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阿贝西利（Abemaciclib）立项推荐和合成路线

项目介绍：

阿贝西利用于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌：（1）与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。（2）与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

原研公司为礼来制药，阿贝西利最早于2017年9月28日在美国上市。2020年12月29日在国内获批上市，适应症为晚期乳腺癌，2021年12月新增适应症早期乳腺癌。由此，阿贝西利(Abemaciclib)成为继哌柏西利后国内上市的第2款CDK4/6抑制剂。

阿贝西利的CAS为：1231929-97-7，分子式为：C27H32F2N8，分子量为：506.59。

国内申报情况和专利情况

阿贝西利在国内上市第2年市场表现也不错，2022年零售终端和全国等级医院销售额分别为2.7亿和6.4亿，保守估计2024年国内销售额超过15亿。

阿贝西利片（Abemaciclib）被列入新版乙类医保范围，50mg和150mg的片剂为参比品种，原研国内已上市，仿制药只需完成BE实验，按照4类申报。阿贝西利核心专利（ZL200980151778.X）于2029年12月到期，截止到2024年12月11日，国内已有2家原料药公司备案登记，状态均为I。各位老板可根据企业实际情况，决定是否立项。

逆合成分析：

主要的难点在于苯并咪唑环的构建。

合成路线：

步骤1：异丙基甲酰胺与三氯氧磷先反应生成Vilsmeier试剂，然后苯胺作为亲核试剂进攻Vilsmeier试剂，得到亚胺结构

步骤2：碱性条件下关咪唑环

步骤3：经Miyauraborylation反应在溴位置引入硼酸酯

步骤4：Suzuki偶联步骤5：Buchwald偶联

起始物料的合成：

（1）还原胺化（2）经Ullmancoupling将吡啶溴转化为氨

参考文献：

[1]Chan,E.M.CombinationofAnti-HumanVegfr2AntibodyandAbemaciclibforTreatmentofNon-SmallCellLungCancer.WO2015130540A1,2015.

特别提醒：本文不作为用药指导，具体用药请遵医嘱。