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奥氮平联合格拉司琼与地塞米松预防化疗所致恶心呕吐的Ⅰ期爬坡试验探究

一、引言

1.1研究背景与意义

化疗作为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一，在临床上广泛应用，为众多癌症患者带来了生存希望。然而，化疗所致的恶心、呕吐（Chemotherapy-inducednauseaandvomiting，CINV）是化疗过程中最为常见且令患者痛苦的不良反应之一。CINV不仅严重影响患者的生活质量，导致患者出现脱水、电解质紊乱、营养不良等机体危害，还会对患者的神经心理产生不良影响，如产生对治疗的恐惧感、抑郁等，进而降低患者对化疗的依从性，最终影响化疗的效果及患者的预后。

目前，临床上用于预防和治疗CINV的药物种类较多，其中5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂格拉司琼、糖皮质激素地塞米松是常用的止吐药物。格拉司琼能够选择性地阻断5-HT3受体，从而有效阻断呕吐反射弧，发挥止吐作用；地塞米松则可通过抑制体内缓激肽，促进前列腺素释放，改善血脑屏障中血清蛋白的通透性，进而抑制呕吐，同时还能促使内啡肽释放，缓解患者不良情绪，提升食欲和身体抵抗力。但即便使用5-HT3拮抗剂联合地塞米松，对于延迟期CINV的控制效果仍不尽人意。

奥氮平作为一种非典型抗精神病药物，可阻断体内多种神经递质受体，如5-羟色胺5-HT2a、5-HT2c、5-HT3和5-HT6，多巴胺D1、D2、D3和D4，肾上腺素受体，胆碱能毒蕈碱受体和H1受体等。因其与多巴胺和5-HT3等受体具有亲和力，使其具备治疗恶心、呕吐的潜在能力。已有研究表明，奥氮平联合5-HT3拮抗剂、地塞米松对CINV，尤其是延迟性CINV的控制具有一定优势。

然而，目前奥氮平联合格拉司琼和地塞米松预防化疗所致恶心、呕吐的最佳用药剂量及安全性在临床实践中尚未完全明确。开展本I期爬坡试验，旨在探索奥氮平联合格拉司琼和地塞米松预防化疗所致恶心、呕吐的最大耐受剂量，明确该联合用药方案的安全性和有效性，为临床优化化疗止吐方案提供科学依据，有助于提高患者的生活质量和治疗效果，具有重要的临床意义和应用价值。

1.2国内外研究现状

在化疗所致恶心、呕吐（CINV）的防治领域，国内外学者围绕奥氮平、格拉司琼、地塞米松单药及联合用药展开了诸多研究，取得了一定成果，同时也存在一些尚待解决的问题。

格拉司琼作为第一代5-HT3受体拮抗剂，在CINV的预防中发挥着重要作用。国外早期的研究就已证实，格拉司琼能有效阻断5-HT3受体，从而抑制呕吐反射弧的传导。一项多中心随机对照试验，对比了格拉司琼与安慰剂在预防化疗所致恶心、呕吐中的效果，结果显示格拉司琼组的恶心、呕吐发生率显著低于安慰剂组，凸显了其在止吐方面的有效性。国内也有众多研究支持这一结论，如在一项针对肺癌化疗患者的研究中，使用格拉司琼进行预防性止吐治疗，患者化疗后24小时内急性恶心、呕吐的控制情况良好。然而，格拉司琼对于延迟期CINV的控制效果相对有限。随着化疗周期的推进，其止吐效果逐渐减弱，部分患者在化疗24小时后仍会出现不同程度的恶心、呕吐症状，影响患者的生活质量和治疗依从性。

地塞米松作为一种常用的糖皮质激素，在CINV的预防中也具有重要地位。国外研究表明，地塞米松可以通过抑制体内缓激肽，促进前列腺素释放，改善血脑屏障中血清蛋白的通透性，进而抑制呕吐。同时，它还能促使内啡肽释放，缓解患者的不良情绪，提升食欲和身体抵抗力。国内研究同样发现，地塞米松联合其他止吐药物能显著提高止吐效果。例如，在一项针对乳腺癌化疗患者的研究中，地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂，相较于单药使用，患者恶心、呕吐的发生率明显降低。但地塞米松也存在一定的局限性，长期或大剂量使用可能导致一系列不良反应，如血糖升高、血压波动、感染风险增加等，限制了其在临床中的应用。

奥氮平作为一种非典型抗精神病药物，因其独特的药理作用机制，近年来在CINV的防治中受到广泛关注。国外多项研究发现，奥氮平可阻断体内多种神经递质受体，如5-羟色胺5-HT2a、5-HT2c、5-HT3和5-HT6，多巴胺D1、D2、D3和D4，肾上腺素受体，胆碱能毒蕈碱受体和H1受体等，这些受体在化疗导致的恶心、呕吐过程中起到关键作用。部分临床研究表明，奥氮平联合5-HT3拮抗剂、地塞米松对CINV，尤其是延迟性CINV的控制具有一定优势。如一项国际多中心研究，纳入了不同类型肿瘤接受化疗的患者，对比了奥氮平联合标准止吐方案（5-HT3拮抗剂联合地塞米松）与单纯标准止吐方案的疗效，结果显示联合用药组在延迟期的恶心、呕吐完