基因型、血清胆汁酸、胆汁分流术对FIC1缺陷病中自体肝生存率的影响.docxVIP

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基因型、血清胆汁酸、胆汁分流术对FIC1缺陷病中自体肝生存率的影响

?FIC1缺陷患者的基因型与PPTM的存在具有显著相关性,但基因型对临床表现的影响却相对有限。

?相比于基因型,生化指标在预测患者自然病程方面展现出了更高的价值。基线sBA水平194μmol/L、TSB72μmol/L的患者NLS更高。

?使用UDCA治疗未带来生化指标的明显改善,但SBD治疗可降低sBA水平,SBD治疗后sBA65μmol/L与瘙痒改善、NLS延长有关。

家族性肝内胆汁淤积症1型(FIC1)缺陷病由ATP8B1基因突变导致[1-3]。患有FIC1缺陷病的患者通常在儿童早期就会出现胆汁淤积和瘙痒的症状,并最终可能发展为终末期肝病(ESLD)。不仅如此,由于FIC1也可能在肝脏以外的组织中表达,FIC1的缺乏还会引发一系列肝外表现,如腹泻、胰腺炎以及听力受损等。

目前针对PFIC缺陷病的治疗仍然缺乏有效的病因性治疗方法,传统的治疗手段,包括营养支持、脂溶性维生素的补充、熊去氧胆酸(UDCA)、苯巴比妥、考来烯胺、利福平等药物的应用以及胆汁外转流术和胆汁内转流术等外科治疗方法仍然是一线的治疗方案。但总体而言,相当一部分患儿对药物治疗等方案反应不佳。

鉴于FIC1缺陷病的罕见性,其自然史以及基因型与表型之间的关系尚未在大型、基因诊断明确的队列中得到充分阐述。此外,各种临床治疗方法的效果也尚未明确。在此背景下,国际知名儿童肝病专家、荷兰格罗宁根大学医学院肝脏、消化和代谢病中心主任HenkjanJ.Verkade教授2017年发起了全球“PFIC缺陷病的病程和预后以及胆汁转流术的影响(NAPPED)”病例登记倡议,旨在详细描绘PFIC缺陷病的自然史特征,并明确影响患者预后及对治疗反应的关键指标。

2021年,Hepatology(IF:26.8)期刊发表了一项研究[1],该研究利用预先设计的病例记录表和研究电子数据采集系统(REDCap)收集数据,基于NAPPEDREDCap数据库中的FIC1缺陷病数据,深入探讨了PFIC缺陷病的自然病程及基因型-表型关联,并评估了胆汁分流术(SBD)对自体肝生存率(NLS)的影响。本期特邀广州市妇女儿童医疗中心徐翼教授对该研究进行详尽解读,旨在助力临床医生更深入地理解和认识这一疾病。

研究方法

该项多中心、回顾性、前瞻性研究共纳入了130名FIC1缺陷病患者,这些患者均携带复合杂合或纯合的病理性ATP8B1基因突变,根据预测蛋白截断突变(PPTM)的数量,将研究所纳入的患者细分为三类:FIC1-A组(67例,无PPTMs)、FIC1-B组(29例,含1个PPTM)以及FIC1-C组(34例,含两个PPTMs)。

全部患者分别在欧洲(58例)、北美(37例)和亚洲(35例)的各研究中心接受了长期的随访观察。随访过程中,患者的瘙痒程度由各自所在中心进行评估,并划分为“无”、“轻度至中度”或“重度”三个等级。为了便于后续的统计分析,这些症状和等级又被进一步简化为“不存在”或“存在”两类。同时,对于接受SBD治疗的患者,其瘙痒症状的改善情况也被详细记录,具体分为“瘙痒无改善”、“瘙痒短暂(部分或完全)缓解”以及“瘙痒持续(部分或完全)缓解”三种情况。

表1全部FIC1基因型患者的特征和生化指标

研究结果

全部患者的中位随访时间为4.2年(范围2.2-9.8年)。随访期间,130例患者中62例(48%)接受了SBD治疗,同时38例(29%)患者选择了肝移植(LT)治疗。患者年龄达到18岁时,自体肝存活的患者比例为44%。

患者的基线生化特征与基因型类别、NLS之间的关系

——FIC1缺陷病患者的表型很大程度上不仅由基因型决定

FIC1-C基因型患者的初诊年龄为0.4岁(范围0.2-0.7岁),这一年龄分别比FIC1-A和FIC1-B基因型的患者早0.4年和0.5年(p=0.01)。对比分析患者就诊时的基线特征与其基因型类别发现,就诊时FIC1-A、FIC1-B和FIC1-C三个基因型组患者之间的血清胆汁酸(sBA)、转氨酶和谷氨酰转移酶(GGT)水平均相当,未呈现出明显的差异。这一结果表明,FIC1缺陷病患者的表型在很大程度上并非仅由其基因型所决定。

——基线sBA水平194μmol/L、总胆红素(TSB)72μmol/L患者NLS更高

对与NLS长期结局相关的基线生化指标进行了受试者工作特征(ROC)曲线分析。结果显示,sBA和TSB的曲线下面积(AUC)最大,分别为0.71(0.51-0.92)和0.62(0.40-0.83)。这一结果表明生化指标,尤其是sBA、TSB等在预测患者自然病程方面展现出了更高的价值。

经进一步分析,患者首次就诊后预测NLS的sBA最佳临界值为194μmol/L(

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