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国际人用药品注册技术要求协调会

ICH三方协调指导原则

人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则

S2(R1)

现行第四阶段版本

2011年11月9日发布

按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管方征求了意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。

文件历史

编码

历史

日期

S2A：

药物遗传毒性试验的特殊性指导原则

S2A

指导委员会批准进入第二阶段，并发布公开征求意见。

1994年3月10日

S2A

指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的监管机构采纳。

1995年7月19日

S2B：

遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合

S2B

指导委员会批准进入第二阶段，并发布公开征求意见。

1996年10月2日

S2B

指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的监管机构采纳。

1997年7月16日

S2（R1）：

修订S2A和S2B指导原则，并将两者合并作为修订版的一部分。

S2

（R1）

指导委员会批准S2（R1）进入第二阶段，并发布公开征求意见。

2008年3月6日

现行第四阶段版本

S2

（R1）

指导委员会批准S2（R1）进入第四阶段，并推荐给ICH三方的监管机构采纳。

2001年11月9日

i

人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则

ICH三方协调指导原则

在2011年11月9日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方的监管机构采纳。

目录

1.前言 1

1.1本指导原则的目标 1

1.2背景 1

1.3本指导原则的适用范围 1

1.4一般原则 2

2.遗传毒性标准试验组合 2

2.1基本原理 2

2.2标准试验组合的两种选择 4

2.3标准试验组合的调整 7

2.3.1探索性临床试验 7

2.3.2对细菌有毒性的受试物 7

2.3.3具有遗传毒性警示结构的化合物 8

2.3.4采用体内试验的局限性 8

2.4生殖细胞诱变剂的检测 9

3.对体外试验的建议 9

3.1试验重复和分析 9

3.2细菌突变试验的推荐方案 9

ii

3.2.1高浓度的选择 10

3.2.2试验设计/试验方案 10

3.3哺乳动物细胞试验的推荐方案 11

3.3.1高浓度的选择 11

3.3.2试验设计/试验方案 12

3.3.3阳性对照 13

4.对体内试验的建议 13

4.1检测染色体损伤的体内试验 13

4.2其他体内遗传毒性试验 14

4.3体内试验的剂量选择 15

4.3.1短期试验 15

4.3.2多次给药试验 15

4.3.3对具有血液或骨髓毒性化合物的检测 17

4.4对于体内试验阴性结果的靶组织暴露的证据 18

4.4.1当体外遗传毒性试验结果为阳性（或未进行）时 18

4.4.2当体外遗传毒性试验结果为阴性时 19

4.5体内遗传毒性试验的采样时间 19

4.6分析的动物样本数 20

4.7体内遗传毒性试验啮齿类动物雄性/雌性的使用 20

4.8给药途径 21

4.9体内试验阳性对照的使用 21

5.试验结果评价和追加试验策略指导原则 21

iii

5.1生物学相关性评估 22

5.2体外试验结果评价 23

5.2.1体外细菌突变试验阳性结果的评价 23

5.2.2体外哺乳动物细胞试验阳性结果的评价 23

5.2.3体外试验阴性结果的评价 24

5.3体内试验结果评价 24

5.4对阳性结果的追加研究策略 25

5.4.1对体外哺乳动物细胞试验结果的追加 25

5.4.2对体内微核试验阳性结果的追加 27

5.5与致癌性试验的肿瘤发现有关的追加遗传毒性试验 28

6.注释 28

7.术语表 39

8．参考文献 43

1

S2(R1):人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原

则

1.前言

1.1本指导原则的目标

本指导原则为ICHS2A和S2B指导原则的替代和合并。本次修订的目的是：优化预测潜在人体风险的遗传毒性试验标准组合；为结果分析提供指导，其最终目标