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解析PI3K/Akt信号通路：上皮性卵巢癌细胞顺铂耐药与上皮间质转化的纽带

一、引言

1.1研究背景

上皮性卵巢癌（EpithelialOvarianCancer，EOC）是最常见的恶性卵巢肿瘤之一，约占所有卵巢癌的90%。由于起病隐匿，早期诊断困难，多数患者确诊时已处于晚期。尽管肿瘤细胞减灭术和铂类为主的药物化疗是目前治疗EOC的主要手段，但患者的5年生存率仍一直徘徊在30%左右，其主要原因是卵巢癌细胞在化疗过程中产生耐药性，严重影响了化疗的疗效。

顺铂作为金属铂类化合物，是EOC化疗的首选药物之一，其主要毒性机制是引起DNA链间交联，破坏DNA结构，进而抑制DNA复制和转录，最终诱导癌细胞凋亡。然而，顺铂耐药的发生常导致肿瘤的复发和转移，使得顺铂的临床疗效大打折扣。因此，深入研究EOC顺铂耐药的机制，寻找有效的逆转耐药策略，具有重要的临床意义。

PI3K/Akt信号通路是细胞内重要的信号传导通路，在调节细胞的生长、增殖、存活、代谢、迁移和侵袭等多种生物学过程中发挥着关键作用。该通路的异常激活与肿瘤的发生、发展、转移及耐药密切相关。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）可被细胞表面受体活化，进而催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作为第二信使，招募蛋白激酶B（Akt，也称为PKB）至细胞膜，并在磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）和mTORC2的作用下，使Akt的苏氨酸308位点和丝氨酸473位点发生磷酸化，从而激活Akt。激活的Akt可通过磷酸化多种下游底物，如糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、叉头框蛋白O（FoxO）等，调节细胞的各种生物学行为。

近年来，越来越多的研究表明，PI3K/Akt信号通路在EOC细胞顺铂耐药的形成中发挥着重要作用。在顺铂耐药的EOC组织样品和细胞系中，Akt的磷酸化水平明显增加，且顺铂耐药细胞中Akt和其底物GSK-3β的活性均显著增强。研究发现，Akt对顺铂耐药的作用可能涉及多个方面，如通过激活抗氧化酶系统促进活性氧（ROS）的清除，减少顺铂诱导的氧化应激损伤；增强DNA损伤修复能力，使癌细胞能够修复顺铂造成的DNA损伤；调节细胞周期相关蛋白的表达，使细胞周期阻滞在对顺铂相对不敏感的时期等。

上皮间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition，EMT）是指上皮细胞在特定的生理和病理条件下向间质细胞转化的过程。在EMT过程中，上皮细胞逐渐失去其极性和细胞间连接，获得间质细胞的特性，如迁移和侵袭能力增强。EMT在胚胎发育、组织修复和肿瘤转移等过程中发挥着重要作用。在肿瘤发生发展过程中，EMT赋予肿瘤细胞更强的侵袭和转移能力，使其能够突破基底膜，进入血液循环并在远处器官定植，从而导致肿瘤的转移。此外，发生EMT的肿瘤细胞还具有更强的耐药性，这可能与EMT过程中细胞的生物学特性改变以及相关耐药蛋白的表达上调有关。

越来越多的证据表明，PI3K/Akt信号通路参与了EMT的调控。在EOC细胞中，PI3K/Akt信号通路的激活能够诱导EMT的发生，并增强细胞的侵袭和转移能力。具体来说，PI3K/Akt信号通路可通过调节EMT相关转录因子，如Snail、Slug、Twist等的表达，以及E-钙黏蛋白（E-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）等EMT标志性蛋白的表达，来促进EMT的进程。然而，目前对于PI3K/Akt信号通路在EOC细胞顺铂耐药与EMT之间具体的调节关系尚不清楚。

综上所述，PI3K/Akt信号通路与EOC细胞的顺铂耐药和EMT均密切相关，但该信号通路如何在EOC细胞顺铂耐药与EMT之间发挥调节作用，目前仍有待深入研究。探究PI3K/Akt信号通路对EOC顺铂耐药及其与EMT的关系，将有助于揭示EOC生物学行为的本质、探寻治疗靶点，为临床治疗提供新的思路和策略。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入揭示PI3K/Akt信号通路在调控上皮性卵巢癌细胞顺铂耐药与上皮间质转化之间的内在关系及分子机制。具体而言，通过体外细胞实验，运用分子生物学和细胞生物学技术，检测PI3K/Akt信号通路激活或抑制时，上皮性卵巢癌细胞顺铂耐药相关指标（如药物半数抑制浓度、耐药蛋白表达等）以及上皮间质转化相关标志物（如E-钙黏蛋白、波形蛋白、N-钙黏蛋白等）表达水平的变化，从而明确PI3K/Akt信号通路对上皮性卵巢癌细胞顺铂耐