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Abhd2基因敲除小鼠：解锁年龄相关性肺气肿发病机制的新钥匙

一、引言

1.1肺气肿研究背景

肺气肿是一种以肺泡破坏为主要特征的慢性阻塞性肺疾病，其病理改变表现为终末细支气管远端的气隙异常永久性扩张，伴有肺泡壁破坏且无明显纤维化。作为一种不可逆的慢性呼吸道疾病，肺气肿严重威胁着人类的健康。早期肺气肿患者可能无明显症状，或仅在劳动、运动时感到气短，但随着病情的进展，呼吸困难症状会逐渐加重，甚至在休息时也会感到气短，还可能伴有乏力、体重下降、食欲减退、上腹胀满、咳嗽、咳痰等症状。典型的肺气肿患者查体可见胸廓前后径增大，呈桶状胸，呼吸音低。通过肺功能检测、肺部CT等检查可明确诊断，其中肺CT表现为双肺透亮度增加，肺纹理稀疏，双肺可见多发性的低密度区，肺CT有助于区分肺气肿的类型，肺功能检测则可对肺气肿进行评级。

近年来，肺气肿的发病率呈上升趋势。据相关调查显示，在过去的近30年里，我国东北地区肺气肿的发病率提高了一倍多。随着全球老龄化和城市化的发展，肺气肿的发病率预计还会进一步增高。肺气肿不仅严重影响患者的生活质量，给患者个人带来身心痛苦，也给家庭带来沉重的经济负担。从社会层面来看，根据世界银行和世界卫生组织的调查，肺气肿所带来的经济负担在全球疾病中排第五位，这充分说明了肺气肿已成为一个不容忽视的公共卫生问题。

目前，虽然临床上有多种治疗方法，如药物治疗（使用支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素等）、呼吸康复（通过运动训练、呼吸技巧如腹式呼吸等）、氧疗（对于有低氧血症的患者）等，但肺气肿仍然无法被完全治愈，只能控制症状，延缓病情进展。因此，深入研究肺气肿的发病机制对于寻找更有效的防治方法具有至关重要的意义。只有明确了发病机制，才能从根本上开发出更具针对性的治疗策略，从而改善患者的预后，降低肺气肿的发病率和死亡率，减轻社会和家庭的负担。

1.2Abhd2基因研究现状

Abhd2基因，全称为abhydrolasedomaincontaining2，又被称作LABH2，定位于人类染色体15q26.1上。该基因编码的蛋白质隶属Abhydrolasedomaincontaining家族，主要发挥酰基甘油脂肪酶的作用。在脂质代谢进程中，Abhd2基因扮演着关键角色，它能够对二酰甘油（DAG）和单酰甘油（MAG）进行水解。DAG和MAG在细胞信号传导中至关重要，Abhd2通过对它们的水解，实现对细胞内信号通路的调控，进而对细胞的生长、分化和凋亡产生影响。其作用机制主要基于自身的酶活性，通过催化水解反应，将DAG和MAG转化为甘油和脂肪酸，这一过程不仅能调节细胞内的脂质水平，还会对多种信号分子的活性产生作用，比如作为第二信使的DAG和MAG。

在信号通路方面，Abhd2在磷脂酰肌醇信号通路中，通过调控DAG的水平，影响蛋白激酶C（PKC）的活性；在调节MAG水平时，会对细胞的应激反应和生存能力产生影响。目前研究发现，Abhd2基因的异常与多种疾病存在关联。在神经退行性疾病领域，Abhd2活性降低可能与阿尔茨海默病和帕金森病等相关；在癌症方面，Abhd2表达水平的变化或许会对癌细胞的生长和扩散产生作用。

在肺部相关研究中，Abhd2基因在肺部主要表达于肺泡II型细胞和肺支气管的非管型平滑肌细胞，参与调节肺泡表面活性物质的合成和分泌。有研究表明，Abhd2基因敲除小鼠可自发形成肺气肿表型。通过对12个月龄Abhd2基因敲除纯合子小鼠与野生型对照小鼠的对比研究发现，Abhd2基因敲除纯合子小鼠肺组织中基质金属蛋白酶9、12、13、14、组织蛋白酶B、K、S的mRNA表达水平显著增高，金属蛋白酶组织抑制剂3mRNA表达水平明显下降。同时，在炎症因子表达上，Abhd2基因敲除纯合子小鼠肺组织中白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-13和肿瘤坏死因子-α的mRNA表达明显增高。这表明Abhd2基因敲除小鼠通过肺组织中巨噬细胞浸润增多、致炎细胞因子表达过多、蛋白酶基因表达过强与抗蛋白酶抑制剂表达降低以及异常增多的细胞凋亡，自发形成了肺气肿，且呈渐进性进展，其肺气肿发生、发展过程与人类相似。此外，人Abhd2基因的r多态性可增加慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病风险。虽然目前对Abhd2基因与肺气肿的研究取得了一定成果，但仍存在诸多空白。例如，对于Abhd2基因在肺气肿发病过程中的具体分子调控网络尚未完全明晰，其与其他相关基因或信号通路之间的相互作用关系还需进一步深入探究，这也为本研究深入剖析Abhd2基因与肺气肿发病机制的相关性提供了研究方向。