MicroRNAs：开启人肝癌研究与治疗新视野.docxVIP

MicroRNAs：开启人肝癌研究与治疗新视野

一、引言

1.1研究背景与意义

肝癌，作为消化系统常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命健康，其发病率和病死率在全球范围内均位居前列。据世界卫生组织国际癌症研究署2020年公布的资料显示，肝细胞癌（HCC）发病率居恶性肿瘤第6位，新增90.6万例/年；病死率居第3位。我国是肝癌大国，全世界一半左右的肝癌发生在中国，肝癌的五年总生存率目前仅为14.1%，每年的肝癌发病率和病死率非常接近。肝癌不仅会引发患者右上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹胀、发热、黄疸等临床症状，还会导致肝功能衰竭，引起出血、黄疸、感染、肝性脑病等多种严重并发症，其中肝性脑病最为凶险，可引发中枢神经系统表现，从前期的性格改变，到中期的特异性扑翼样震颤，再到晚期的嗜睡甚至昏迷，最终导致患者多器官功能衰竭，危及生命。此外，肝癌还会对患者的情绪和家庭生活造成严重影响，给患者及其家庭带来沉重的心理负担。

基因调控异常在肝癌的发生、发展过程中扮演着关键角色。MicroRNAs（miRNAs）作为一类由20-25个核苷酸组成的小分子非编码RNA，在基因调控中发挥着不可或缺的作用。1993年，VictorAmbros在线虫中发现了第一个miRNAlin-4，开启了miRNA研究的大门。此后，越来越多的研究表明，miRNAs通过与靶mRNA的互补配对结合，抑制mRNA的翻译过程或促使其降解，从而实现对靶基因表达的精细调控。在肿瘤发生发展过程中，miRNAs的异常表达十分常见，它们既可以像癌基因一样促进肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移，也能发挥类似抑癌基因的作用，抑制肿瘤的发展。这种双重特性使得miRNAs在肿瘤的诊断、治疗和预后评估等方面展现出巨大的潜力。

深入研究MicroRNAs在人肝癌中的作用，具有极其重要的意义。在诊断方面，由于miRNAs具有组织特异性、肿瘤特异性、可由外泌体途径分泌入血及稳定性强等特点，有望成为肝癌早期诊断的新型生物标志物。多项研究表明，某些miRNAs的表达谱在肝癌患者和健康人群之间存在显著差异，通过检测这些miRNAs的表达水平，有可能实现肝癌的早期筛查和精准诊断，从而提高患者的治愈率和生存率。例如，庄诗美教授课题组鉴定的由七个血清miRNAs（miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192及miR-505）组成的分类器（Cmi），能够较甲胎蛋白（AFP）更早更准确地预警肝细胞肝癌的发生，其检测肝癌的准确性和敏感性远高于血清AFP和B超，尤其是在检测小肝癌（肿瘤大小≤3cm）和早期肝癌（BCLC0期及A期）方面优势明显，为肝癌的早期诊断提供了新的策略和方法。

在治疗方面，对MicroRNAs作用机制的深入理解，有助于开发基于miRNAs的新型靶向治疗药物。通过调节异常表达的miRNAs，使其恢复正常的功能，有望实现对肝癌细胞生长、增殖、侵袭和转移等生物学行为的有效抑制，为肝癌的治疗开辟新的途径。此外，联合使用传统治疗方法和基于miRNAs的治疗策略，可能会产生协同增效的作用，进一步提高肝癌的治疗效果，改善患者的预后。在预后评估方面，miRNAs的表达水平与肝癌患者的预后密切相关。研究发现，某些miRNAs的高表达或低表达与肝癌患者的复发率、生存率等预后指标存在显著关联，因此，检测miRNAs的表达情况可以为医生提供重要的参考信息，帮助医生准确评估患者的预后，制定个性化的治疗方案和随访计划。

1.2国内外研究现状

在国际上，MicroRNAs在肝癌领域的研究开展得较早且成果丰硕。早在2005年，Michael等学者就通过微阵列技术分析了肝癌组织和正常肝组织中miRNAs的表达谱，发现了多个在肝癌中差异表达的miRNAs，如miR-122、miR-221和miR-222等，为后续研究miRNAs在肝癌发生发展中的作用奠定了基础。此后，众多研究聚焦于特定miRNAs在肝癌中的功能机制。例如，miR-122被发现是肝脏中最丰富的miRNA，它在肝癌组织中表达显著下调。研究表明，miR-122可以通过靶向多个与肝癌细胞增殖、代谢相关的基因，如CCND1、CDC25A等，抑制肝癌细胞的生长和增殖。当miR-122表达缺失时，这些靶基因的表达上调，导致肝癌细胞的增殖和侵袭能力增强。

在肝癌转移方面，miR-21被证实是一个关键的促转移miRNA。它在肝癌组织中高表达，且其表达水平与肝癌的转移和不良预后密切相关。深入研究发现，miR-21通过靶向多个抑癌基因，如